上海市肺科醫(yī)院（200433）張青 范林 崔海燕

減少肝功能損害以保證完成全程化療方案是抗結(jié)核治療亟待解決的問題。近年來，筆者對初治肺結(jié)核患者在抗結(jié)核藥物治療的同時，予雙環(huán)醇片或甘草酸二銨膠囊同服以預(yù)防藥物性肝損害，并對其效果進行對比觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2007年9月～2010年1月在本院住院治療的初治肺結(jié)核患者，隨機分為試驗組和對照組。試驗組218例，其中，男性140例，女性78例；年齡l5～86歲，平均50.4歲，HBsAg(+)25例。對照組217例，其中，男性143例，女性74例，年齡15～85歲，平均51.1歲；HBsAg(+)24例。兩組具可比性。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) ①所有病例均符合1998年中國結(jié)核病分類法的標(biāo)準(zhǔn)；②均無心肝腎等嚴(yán)重合并癥；③治療前均沒有用過抗結(jié)核藥物；④治療前谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清總膽紅素均在正常范圍內(nèi)。

1.3 治療方案 兩組均選用同一化療方案，即2HRZS(E)／4HR。H：300 mg，1次／d；R：450 mg，1次／d；Z：1500 mg，3次／d；S：750 mg，1次／d，肌內(nèi)注射E：750 mg，1次／d。試驗組同時口服雙環(huán)醇片75mg·d-1(每次25mg，每日3次)；對照組化療方案療程與試驗組完全相同，同時口服甘草酸二銨膠囊450mg·d-1(每次150mg，每日3次)，總療程6個月。

1.4 臨床觀察指標(biāo) 治療前均行谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清膽紅素、血清白蛋白(ALB)及甲、乙、丙、丁肝炎病毒檢測，血常規(guī)檢查，X線胸片檢查及痰結(jié)核菌涂片和培養(yǎng)。治療期間，每月復(fù)查肝功、腎功及痰抗酸染色厚涂片。強化期每半月檢查一次肝功，當(dāng)出現(xiàn)胃腸不適、腹脹、納差、消化不良、皮膚或鞏膜黃染、肝區(qū)不適時，隨時檢查肝功能。

1.5 中斷抗結(jié)核化療標(biāo)準(zhǔn)ALT大于正常值3倍(ALT>120 U／L)，和／或SB大于正常值2倍(SB≥35μmol/L)，經(jīng)短期強化保肝治療（強化保肝治療選用甘利欣、肌苷、維生素C等靜脈給藥，但觀察組仍繼續(xù)服用雙環(huán)醇片）ALT及SB進行性升高者。

1.6 重新調(diào)整化療方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用抗結(jié)核藥后出現(xiàn)重度肝功能異常以及因肝功異常停用抗結(jié)核藥物并行保肝治療后各項指標(biāo)正常而恢復(fù)原化療方案后短期內(nèi)又出現(xiàn)肝功能異常者。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件。兩組間率的比較用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生肝損害情況比較 在治療6個月內(nèi)，試驗組肝損害發(fā)生率為4.1%，比對照組（12.4%）低（P<0.01），見附表1。兩組HBsAg陽性病人中，試驗組肝損害發(fā)生率為8.0%，比對照組（33.3%）低，（P<0.05），見附表2。

2.2 中斷或重新調(diào)整化療方案情況比較①兩組中斷化療者，試驗組有5例（2.3%），對照組有l(wèi)5例（6.9%），兩組比較導(dǎo)致抗結(jié)核化療中斷的差異性非常顯著（χ2=5.289，P<0.05）。②調(diào)整化療方案者，觀察組有3例（1.4%），對照組有10例（4.6%），兩組差異性非常顯著（χ2=3.919，P<0.05）。③其他不良反應(yīng)，兩組治療期間無明顯心血管、腎功能、消化道及過敏性皮疹等毒副反應(yīng)。

附表1 兩組發(fā)生肝損害情況比較

附表2 兩組HBsAg陽性病人發(fā)生肝損害情況比較

3 討論

異煙肼、利福平及吡嗪酰胺是目前推薦的肺結(jié)核短程化療的基本藥物。但這3種藥均對肝功能有一定影響，可導(dǎo)致藥物性肝損害，統(tǒng)計表明可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶升高的比例為15.0%～30.0%[1]。因此，結(jié)核合并乙肝患者進行抗結(jié)核治療往往容易出現(xiàn)或加重肝臟的損害。

近年來，隨著人口流動增加，城市結(jié)核病有相對增多的趨勢，特別是老年以及各種慢性病如糖尿病、腎病、腫瘤、艾滋病等自身免疫功能多較低下的結(jié)核患者增加，他們主要臟器如肝、腎均有不同程度的衰退，藥物在體內(nèi)消減時間延長，也預(yù)示出現(xiàn)藥物性肝腎損害的幾率增加[4]?？菇Y(jié)核藥引起肝損害大多發(fā)生在用藥的1～8周，其機制一般認(rèn)為是過敏反應(yīng)抑或毒性反應(yīng)。保肝治療在一定程度上可解除抗結(jié)核藥對肝功能的損害。因此，肺結(jié)核患者抗結(jié)核化療時重點選用保肝藥，對于減少或避免因結(jié)核藥所致肝損害造成的不規(guī)則化療具有一定意義。

雙環(huán)醇片商品名為百賽諾，化學(xué)名為4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯?；A(chǔ)研究顯示[5～8]，雙環(huán)醇對刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精以及肝臟熱缺血再灌注等引起的實驗性肝損傷均具有明顯保護作用。雙環(huán)醇可促進部分肝切除大鼠肝細胞再生，影響小鼠肝臟基因表達譜。

雙環(huán)醇誘導(dǎo)27-和70-kDa熱休克蛋白過表達，從而抑制細胞核因子NF-кB表達密切相關(guān)，通過清除自由基，達到保護肝細胞膜和線粒體，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發(fā)生從而起到保肝作用[9][10]。

Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗結(jié)果顯示雙環(huán)醇片服用方便，安全性好，有明顯的保肝降酶作用[11-13]。近期研究表明，雙環(huán)醇片對由抗腫瘤藥物引發(fā)的肝損害亦具有明顯的預(yù)防和治療作用[14]。

本文結(jié)果提示，在抗結(jié)核治療的同時服用雙環(huán)醇片，不論肝損害發(fā)生率，還是中斷或調(diào)整化療方案率，試驗組與對照組比較差異性均非常顯著，說明雙環(huán)醇片能較好地減少肝損害的發(fā)生，保障抗結(jié)核化療的順利進行，且服用方便，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。