唐進法，李學(xué)林

中藥注射劑為我國中藥創(chuàng)新劑型，起效迅速，療效確切，臨床需求量大。但由于上市前基礎(chǔ)研究薄弱，導(dǎo)致上市后出現(xiàn)了一系列不良反應(yīng)/事件，國家藥監(jiān)局對此很重視，2009年7月國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，以加強中藥注射劑上市后的再評價工作，但相關(guān)評價方法的欠缺制約了此項工作的開展。丹紅注射液為臨床常用中藥注射劑，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功效，常用于瘀血閉阻所致的胸痹、中風(fēng)和冠心病、心絞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓的治療。本文運用病歷回顧法開展丹紅注射液上市后安全性的再評價研究，既可為丹紅注射液臨床合理使用提供依據(jù)，又是對中藥注射劑上市后安全性再評價研究方法的有益探索。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇河南某三甲醫(yī)院2009年4月～2010年4月使用丹紅注射液的完整住院病歷2367份。

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索獲得使用丹紅注射液的病歷號，再提取相應(yīng)病歷，按要求填寫《丹紅注射液使用情況調(diào)查表》，重點了解丹紅注射液的ADR／ADE及其相關(guān)情況。

1.3 關(guān)聯(lián)性評價

ADR／ADE的關(guān)聯(lián)性評價采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的六級標(biāo)準(zhǔn)(肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價)，并將其中關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很可能、可能的病例評定為不良反應(yīng)病例。

1.4 不良反應(yīng)／事件分類

參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》，將ADR／ADE按照累及的系統(tǒng)一器官分類。

1.5 數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計分析

在EpiData中錄入原始數(shù)據(jù)，經(jīng)審核無誤后導(dǎo)入Excel數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 丹紅注射液臨床使用情況

2.1.1 性別及年齡情況 調(diào)查的2367份病歷中，男性133例(占41.30%)，女性189例(占58.70%)；年齡最小者為1個月，最大者為93歲，大于70歲占32.36%，60歲以上占53.10%。不同年齡段患者性別構(gòu)成情況見表l。

表1 不同年齡段患者情況

2.1.2 使用天數(shù) 丹紅注射液平均使用天數(shù)為12.05天，使用時間最短的為l天，最長為45天。304例(占12.84%)使用天數(shù)不超過5天，1695例(占71.61%)使用天數(shù)為6～15天，368例(占15.55%)使用天數(shù)為16天以上，見表2。

表2 使用天數(shù)與ADR分布表

2.1.3 合并用藥 本研究中所有患者均有合并用藥情況，患者合并用藥最少為2種，最多為34種，其中877例(占37.05%)合并0～5種，873例(占36.88%)合并6～10種，138例(占24.17%)合并11～20種，45例(占16.15%)合并20種以上。其中ADR發(fā)生情況與合并用藥品種數(shù)的關(guān)系見下表3。

表3 合并用藥品種數(shù)與ADR分布表

2.2 不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 將上述丹紅注射液與ADR／ADE的因果關(guān)系評價為“很可能”、“可能”者計為發(fā)生ADR者，共發(fā)生ADR 10例次；其中有2例患者同時出現(xiàn)2種不同類型的ADR，故發(fā)生ADR的患者有8例。因此，本研究中丹紅注射液ADR發(fā)生率為3.38‰。

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生類型及其構(gòu)成情況 丹紅注射液ADR病例中，皮膚及其附件損害3例次(占30.00%)，神經(jīng)系統(tǒng)損害4例次(占40.00%)，五官損害1例次(占10.00%)，肌肉骨骼系統(tǒng)損害1例次(占10.00%)，其它損害l例次(占10.00%)。見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生類型例次

3 討論

3.1 對丹紅注射液適應(yīng)癥的討論：所有病歷均有西醫(yī)診斷的適應(yīng)癥，除丹紅說明書中指明的冠心病、心絞痛、心肌梗死、肺心病、缺血性腦病、腦血栓外，臨床在眼科疾病、腎病、脈管炎、骨科及呼吸科疾病中還有廣泛應(yīng)用報道，而且療效明顯，超出了說明書規(guī)定的使用范圍，提示應(yīng)加強和補充相關(guān)方面的研究，為臨床使用奠定基礎(chǔ)。

3.2 說明書未明確特殊人群的用法用量：本次調(diào)查顯示，60歲以上使用丹紅注射液的人數(shù)最多，這部分患者占研究總數(shù)的53.10%。使用丹紅注射液的患者年齡最小者為1個月，最大者為93歲。由于生理原因，老人與兒童在藥物的吸收、分布、代謝、排泄等方面有其特殊性，藥品使用說明書中未注明這些特殊人群的用法用量，臨床醫(yī)師對這類患者完全憑經(jīng)驗用藥，用藥的安全性令人擔(dān)憂。

3.3 使用說明書未提及療程：由于藥品說明書中未提及療程，病例患者用藥時間的個體差異很大。因此，建議有關(guān)部門盡快進行相關(guān)研究，在說明書中明確丹紅注射液使用療程，以規(guī)避可能的用藥風(fēng)險。

3.4 丹紅注射液不良反應(yīng)發(fā)生率及其發(fā)生類型的相關(guān)探討：此次研究顯示，丹紅注射液ADR發(fā)生率為3.38‰。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOM)推薦的ADR發(fā)生率的表示方法(常見為l%～10%)，提示該藥的ADR并不常見。丹紅注射液ADR累及全身多個系統(tǒng)和器官，按照發(fā)生率依次為皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)、五官、肌肉骨骼系統(tǒng)等，其中耳鳴、牙痛、肌肉疼痛為說明書中未見的不良反應(yīng)。因此，該結(jié)果可以為臨床醫(yī)生在使用丹紅注射液時提供ADR信息，以便用藥時權(quán)衡利弊。

3.5 對病歷回顧法的討論：病歷回顧法通過對病歷資料的整理挖掘，能反應(yīng)出中藥注射劑安全性的信息，而且該方法經(jīng)濟、省時；但是該方法存在人為因素的干擾，由于責(zé)任的關(guān)系，有時醫(yī)生不愿意將不良反應(yīng)的信息寫在病歷中，會導(dǎo)致該方法與集中監(jiān)測法不良反應(yīng)的數(shù)量與發(fā)生率的差異，應(yīng)注意結(jié)果會存在偏倚。

總之，通過病歷回顧法對丹紅注射液不良反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液ADR發(fā)生率低且為臨床常見的不良反應(yīng)；病歷回顧法可用于中藥注射劑安全性研究，但要注意避免人為因素的干擾，以免產(chǎn)生結(jié)果的偏倚。