黃赤兵，許曉婷，范明齊，張艮甫，馮嘉瑜，王平賢，肖 亞

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院腎移植中心，重慶400037)

鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)是腎移植術后應用廣泛的一類免疫抑制劑，它能通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白(Calcineurin，CN)，影響鈣-鈣調(diào)神經(jīng)蛋白信號通路中對T細胞激活和分化中起關鍵作用的細胞因子產(chǎn)生，從而阻斷T細胞的活化、增殖過程，具有強烈的免疫抑制效果。目前臨床上應用的CNI類藥物是環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(Tac)，作為腎移植術后常規(guī)一線用藥，其強大的免疫抑制作用，有效地減少排斥反應發(fā)生，延長了移植腎存活時間。但是CNI類藥物有共同的副作用——腎毒性是影響其臨床價值的重要不利因素。CNI可引起腎小球和皮質小動脈痙攣，使血管阻力增高，腎小球及皮質血流量減少[1]，臨床上表現(xiàn)為肌酐升高，移植腎功能下降。往往跟慢性排斥反應并存，甚至臨床表現(xiàn)與急性排斥相似，臨床上很難鑒別，治療棘手。前列地爾是前列腺素E1脂微球載體制劑，有松弛血管平滑肌、舒張外周小血管進而改善末梢循環(huán)的作用[2]。因此，理論上前列地爾有利于拮抗CNI類藥物腎毒性，保護移植腎功能的作用。目前腎移植術后免疫抑制劑的臨床應用一般采用經(jīng)驗性給藥，然后根據(jù)藥物濃度監(jiān)測結果調(diào)整劑量，而血藥濃度反應的僅僅是藥物代謝動力學的狀態(tài)，并不是最直觀的藥效動力學指標，其臨床指導意義有一定局限性。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分患者血藥濃度在正常范圍，但肌酐升高，不能用急性排斥來解釋，應用前列地爾后肌酐明顯下降，考慮CNI腎毒性引起，將CNI類藥物適當減量后，腎功能穩(wěn)定。因此，我們將患者對前列地爾治療反應作為一個觀察指標，指導CNI類藥物減量，現(xiàn)對42例患者進行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月至2011年5月因肌酐升高我科住院的同種異體腎移植術后患者42例。入選條件：①病案資料完整齊全;②入院查血肌酐在140～250 mmol/L;③移植腎彩超檢查基本正常，排除急性排斥反應;④手術時間＞1年;⑤免疫抑制方案為Tac或CsA+嗎替麥考酚酯(MMF)+強的松(Pred);⑥Tac或CsA血藥濃度均正常;⑦住院期間應用前列地爾治療。

1.2 分析方法 對所有患者從性別、年齡、供腎來源、術后時間、治療方案、療效等方面收集資料進行回顧性分析。所有資料用SPSS16.0軟件包進行統(tǒng)計學處理。

2 結果

2.1 一般情況 42例患者中男25例，女17例，男女比例約為1∶1.47;年齡25～47歲，中位年齡39歲;親屬供腎28例，尸體供腎14例;首次腎移植39例，二次腎移植3例;術后時間＞1年，平均為(3.25±1.05)年。入院查移植腎彩超檢查基本正常，排除急性排斥反應。免疫抑制方案：32例為Tac+MMF+Pred，10 例為 CsA+MMF+Pred。

2.2 治療方案 入院后當日即予前列地爾20μg靜脈滴注，1次/日，免疫抑制方案不變。每兩日復查腎功能、血藥濃度。42例患者中有40例在肌酐明顯下降后，對CNI進行了減量：Tac減量0.5～1 mg/d，CsA減量25～50 mg/d。MMF用量相應做適當調(diào)整方案。見表1。Pred用量不變。

表1 42例患者免疫抑制劑調(diào)整方案情況

2.3 治療效果

2.3.1 移植腎功能情況 42例患者經(jīng)前列地爾治療2～5天后肌酐均有不同程度的下降，其中38例肌酐下降＞20%，減少CNI類藥物用量后，肌酐穩(wěn)定出院;2例肌酐分別下降18.7%、14.5%，其中1例CsA減量25 mg，MMF不變，另1例Tac減量1 mg，MMF加量250 mg后肌酐突然升高，移植腎彩超示皮質小動脈阻力指數(shù)增高，考慮發(fā)生急性排斥反應，予甲潑尼龍沖擊治療后肌酐逐漸恢復至減藥前水平，均將MMF加量250mg后，肌酐穩(wěn)定出院;2例肌酐分別下降11.9%、16.5%，免疫抑制方案未予調(diào)整，停用前列地爾后肌酐穩(wěn)定出院。

2.3.2 藥物血藥濃度變化情況 40例患者CNI減量后，有28例血藥濃度仍在治療窗范圍(Tac為3～7μg/L，CsA為80～150μg/L)，12例低于治療窗范圍。發(fā)生急性排斥的2例患者血藥濃度均低于治療窗。

2.3.3 方法有效率 42例患者中，40例減少了CNI用量，其中腎功能穩(wěn)定有38例，2例發(fā)生急性排斥反應，前列地爾治療反應指導CNI類藥物減量改善移植腎功能的有效率為95.0%(38/40)。

2.3.4 不良反應發(fā)生率 大多數(shù)患者耐受良好，42例患者中，3例(7.14%)患者靜脈滴注時，訴注射部位輕度疼痛，減慢低速后癥狀緩解;2例(4.76%)患者訴輕度頭痛，可忍受;1例(2.38%)患者發(fā)生局部靜脈炎，表現(xiàn)為局部紅腫疼痛，對癥處理后癥狀消失，連續(xù)用藥2天后停藥。42例患者住院期間未發(fā)生感染。

3 討論

近30年多來，隨著各種新型免疫抑制劑的不斷出現(xiàn)和發(fā)展，移植腎存活時間得到了顯著的延長。CNI作為經(jīng)典、高效的一類免疫抑制劑，自1978年Calne等[3]首先在劍橋大學將環(huán)孢素應用于臨床腎移植以來，造福了無數(shù)器官移植受者。CNI類藥物的主要副作用是腎毒性，減輕CNI腎毒性，是腎移植長期存活的現(xiàn)實要求。但大量臨床資料顯示：完全撤除CNI的免疫抑制方案存在誘發(fā)排斥反應的風險[4]，表明 CNI免疫抑制途徑的重要性[5]。盡管如此，CNI腎毒性在臨床上是不可忽視，但又難以準確評估的。因為CNI可通過引起腎小球和皮質小動脈痙攣，使血管阻力增高的機制，減少腎小球及皮質血流量，影響移植腎功能，在臨床上表現(xiàn)為肌酐升高。與急性排斥皮質小動脈阻力指數(shù)升高相比，移植腎彩超往往難以從影像學上發(fā)現(xiàn)CNI引起的腎小球和皮質小動脈血管阻力增高，因此CNI腎毒性造成腎功能下降難與排斥反應，主要是加速性排斥反應和慢性排斥反應相鑒別，治療棘手。

一般認為，前列地爾可直接作用于血管平滑肌，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，外周血流阻力降低，從而改善末梢循環(huán)[6]。此外，前列地爾還可抑制血小板聚集和血小板血栓素A2(TxA2)的合成，而TXA2有強烈的聚集血小板和收縮小血管的作用。因此，理論上前列地爾可拮抗CNI收縮腎血管的作用，起到保護移植腎功能的作用。在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)部分患者血藥濃度正常，但較短時間內(nèi)肌酐明顯升高，移植腎彩超檢查基本正常，亦無發(fā)熱、腹瀉、移植腎區(qū)脹痛不適等臨床癥狀，不考慮急性排斥反應。應用前列地爾后肌酐明顯下降，考慮CNI腎毒性引起，將CNI類藥物適當減量后，腎功能穩(wěn)定。因此，理論上前列地爾治療反應可作為一個鑒別排斥反應與CNI腎毒性引起移植腎功能下降的一個簡單的方法。在本研究中，通過對42例患者病歷資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在40例減少了CNI用量的患者中，腎功能穩(wěn)定有38例，發(fā)生急性排斥反應有2例，前列地爾指導CNI類藥物減量改善移植腎功能的有效率為達到了95.0%，初步證實了上述理論的可行性。所有患者經(jīng)前列地爾治療2～5天后肌酐均有不同程度的下降，說明即使在血藥濃度正常的情況下，CNI腎臟毒性仍然存在，并且可以通過擴張腎臟小動脈，改善腎臟微循環(huán)的治療手段改善腎臟功能。42例患者中，有38例肌酐下降＞20%，通過減少CNI用量后，肌酐穩(wěn)定出院;另有2例肌酐分別下降18.7%、14.5%，其中1例CsA減量25 mg，MMF不變，另1例Tac減量1 mg，MMF加量250 mg后發(fā)生急性排斥反應，由此可初步推斷，通過前列地爾擴血管治療后，肌酐下降＞20%可以作為一個CNI減量的標準，肌酐下降比例越高，提示CNI腎毒性越強，反之，CNI減量應慎重，亦可適當加大MMF用量，以達到足夠的免疫抑制強度，以免增大發(fā)生急性排斥反應的風險。尚有2例肌酐分別下降11.9%、16.5%，考慮到CNI用量較小，并未減量，停用前列地爾后肌酐穩(wěn)定，進一步說明在肌酐下降程度較低的情況下，CNI無需減量，造成治療前肌酐升高的原因可能是慢性排斥反應合并長期CNI應用累積的腎毒性引起，通過擴血管治療可以短期內(nèi)減少CNI腎毒性以達到改善腎功能的作用，同時也提示在臨床上對應用CNI藥物的腎移植術后患者，在醫(yī)療條件允許的情況下，可反復間斷應用前列地爾進行擴血管治療，減少CNI腎毒性，保護移植腎功能，延長移植腎存活時間。

前列地爾對移植腎功能保護作用國內(nèi)外均有文獻報道[7，8]，主要集中在腎移植術后早期腎功能恢復階段。理論基礎是在同種異體腎移植中，移植物都要經(jīng)歷缺血——再灌注的過程，缺血——再灌注不僅直接導致了移植物的即刻損傷，使腎功能延遲恢復，而且可能直接影響腎移植的遠期效果。前列地爾具有抑制血小板凝集、松弛血管平滑肌、舒張外周小血管進而改善末梢循環(huán)的作用，有利于缺血性損傷的修復。Zhang等[9]報道前列地爾應用于腎移植術后發(fā)生急性排斥反應時可通過抑制血小板功能的激活，促進移植腎功能的恢復。就可利用其治療效果來指導免疫抑制劑的應用國內(nèi)外尚未見文獻報道。

目前在我國，臨床上一般根據(jù)治療藥物濃度監(jiān)測結果，結合肝功能、腎功能、血常規(guī)結果評價藥物不良反應，來初步實現(xiàn)免疫抑制劑的個體化應用。但是血藥濃度僅僅能反應藥物代謝動力學的狀態(tài)，由于個體差異大，往往并不能直接準確反映免疫狀態(tài)。在前期工作中我們應用淋巴細胞反應強度(LR)來監(jiān)測腎移植受者免疫狀態(tài)，取得了良好的效果[10]，但是針對鑒別CNI類藥物腎毒性與排斥反應造成移植腎功能下降，此方法相對于利用前列地爾治療反應來鑒別較為復雜，成本也較高。

綜上所述，前列地爾治療反應可初步鑒別排斥反應與CNI腎毒性引起移植腎功能下降，利用前列地爾治療反應指導CNI類藥物減量是一種簡便、有效的方法，彌補了血藥濃度監(jiān)測調(diào)整CNI類藥物用量存在局限性的不足，在臨床上為實現(xiàn)免疫抑制劑個體化用藥有一定的實用價值。

[1]Umino D，Ohtomo Y，Hara S，etal.Serum indoxyl sulfate as an early marker for detecting chronic cyclosporine nephrotoxicity[J].Pediatr Int，2010，52(2):257-261.

[2]Barry JM.Treating erectile dysfunction in renal transplant recipients[J].Drugs，2007，67(7):975-983.

[3]Calne RY，White DJ，Thiru S，etal.Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors[J].Lancet，1978，2(8104-5):1323-1327.

[4] Ekberg H.Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil，daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients:the CAESAR Study[J]Am JTransplant，2007，7:560-570.

[5]Ponticelli C，Scolari MP.Calcineurin inhibitors in renal transplantation still needed but in reduced doses:a review[J].Transplant Proc，2010，42(6):2205-2208.

[6]Kim SC，Chang IH，Jeon HJ.Preference for oral sildenafil or intracavernosal injection in patients with erectile dysfunction already using intracavernosal injection for ＞ 1 year[J].BJU Int，2003，92(3):277-280.

[7]劉航，梁思敏，吳小候.前列地爾在腎移植術后早期應用的臨床研究[J]. 中國藥房，2008，35(14):2777-2779.

[8]Brauer RB，Marx T，Ulm K，etal.Effect of perioperative administration of a drug regimen on the primary function of human renal allografts[J].Transplant Proc，2010，42(5):1523-1525.

[9]Zhang Y，Guan DL，Xia CQ，etal.Clinical study of Lipo PGE1-inhibiting platelet activation in acute rejection after kidney transplantation[J].Transplant Proc，2005，37(10):4208-4210.

[10]黃赤兵，許曉婷，范明齊，等.供者DC介導的淋巴細胞反應對腎移植免疫抑制劑個體化應用的作用[J].中華器官移植，2011，32(9):519-522.