陳柳靜 楊楠 王本國(guó) 曾進(jìn)勝 梁秀齡 陳玲

腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis，CPM)常繼發(fā)于某些嚴(yán)重疾病，以假性延髓麻痹、四肢癱瘓和意識(shí)障礙為特征，類似病變也累及腦橋以外區(qū)域，稱腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis，EPM)。因其病因的特殊性，患者常常收治在非神經(jīng)科的各臨床科室，如對(duì)其認(rèn)識(shí)不足容易引起誤診誤治。為了進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并積極預(yù)防，現(xiàn)報(bào)道收治的2例病例并進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 資料

例1：患者男，59歲，2008年11月13日因“四肢乏力 2個(gè)月”入院?；颊?008年9月下旬漸覺四肢乏力，于外院查血壓正常，神經(jīng)系統(tǒng)體查肌力、肌張力正常，病理征未引出。生化示Na+108.7 mmol／L，Cl-74.5 mmol／L，血鉀正常，頭 CT 無異常。經(jīng)口服補(bǔ)鈉等對(duì)癥治療，低鈉低氯未能糾正，反復(fù)出現(xiàn)意識(shí)模糊，血生化曾示 Na+99.6 mmol／L，Cl-65.1 mmol／L，伴反復(fù)發(fā)熱及肺部濕羅音。2008年10月初開始限水、經(jīng)靜脈補(bǔ)鈉(最快血鈉平均每日上升約9.6 mmol／L)、抗感染治療，仍反復(fù)出現(xiàn)意識(shí)模糊，2008年 10月中旬體查出現(xiàn)雙側(cè) Babinski′s征(+)、可疑腦膜刺激征陽性，疑為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”行腦脊液檢查，壓力、常規(guī)、生化均正常。遂入神經(jīng)科進(jìn)一步診治。查體：嗜睡狀，檢查欠合作。構(gòu)音不清、飲水嗆咳，咽反射靈敏。伸舌困難，四肢肌張力稍高，四肢肌力檢查不配合(約Ⅳ級(jí))，感覺檢查不配合，四肢腱反射對(duì)稱減弱，雙下肢Babinski′s征(+)。2008年 11月17日(雙側(cè)Babinski′s征出現(xiàn)后1個(gè)月)頭顱MRI示雙尾狀核、豆?fàn)詈思澳X橋?qū)ΨQ性病灶，T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，F(xiàn)lair高信號(hào)，無占位效應(yīng)(圖1)?？紤]診斷為CPM／EPM。給予適當(dāng)補(bǔ)鈉、限水、氫化可的松，患者神志漸轉(zhuǎn)清，四肢肌力無改善，雙側(cè)Babinski′s征(+)，血鈉、血氯恢復(fù)至正常范圍下限，2008 年 12月9日復(fù)查頭顱MRI病灶較前無明顯改變。予出院。

例2：患者女，72歲，既往冠心病病史30年，高血壓病史2年。2004年12月10日因“意識(shí)障礙20 d，四肢無力7 d”入院?；颊?004年11月21日無明顯誘因出現(xiàn)嗜睡，伴頭暈沉感，四肢活動(dòng)尚可，外院就診體查肌力肌張力正常，病理征未引出。 血生化示 Na+106 mmol／L，Cl-78 mmol／L，K+2.6 mmol／L，并因急性心力衰竭一度出現(xiàn)血壓低至80／40 mm Hg，給予靜脈補(bǔ)鈉、補(bǔ)鉀糾正水電解質(zhì)紊亂、升壓、抗心衰處理。11月25日患者神志轉(zhuǎn)清，可自行進(jìn)食，血 Na+130 mmol／L，K+2.8 mmol／L，隨后病情逐漸好轉(zhuǎn)擬出院。12月3日患者突然不言語、不能張口、四肢無自主活動(dòng)，此時(shí)生化血鈉正常、K+3.1 mmol／L。12月10日入神經(jīng)科，體查眼球各向活動(dòng)可，可睜閉眼配合檢查，不能皺眉、露齒、張口、伸舌，下頜反射(+)，四肢肌力0～Ⅰ級(jí)，四肢腱反射(+)～(++)，雙下肢病理征陽性。12月12日(四肢癱后9 d)行頭顱MRI見腦橋及延髓上部長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)(圖2)，考慮診斷為CPM，家屬拒絕激素治療并出院。

圖1 例1患者頭MRI示：A.腦橋中部“蝙蝠翼樣”T2WI高信號(hào)；B-D.尾狀核、豆?fàn)詈藢?duì)稱性T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，F(xiàn)lair高信號(hào)，無占位效應(yīng)

圖2 例2患者頭MRI示：A-B.橫斷面腦橋中部“蝙蝠翼樣”T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)；C.腦橋及延髓上部 Flair高信號(hào)；D.彌散成像b＝500時(shí)腦干高信號(hào)

2 討論

CPM于1950年首先報(bào)道[1]：一位38歲的男性酗酒患者突發(fā)痙攣性四肢癱瘓和假性延髓麻痹。尸解發(fā)現(xiàn)其腦橋底部?jī)蓚?cè)有對(duì)稱性類似蝙蝠的病灶，其病理特點(diǎn)是：髓鞘溶解，而神經(jīng)細(xì)胞軸突完好。1959年Adams將本病命名為腦橋中央髓鞘溶解癥。因?yàn)樵摬≡诓±韺W(xué)上髓鞘的脫失不伴炎癥反應(yīng)，與多發(fā)性硬化等脫髓鞘疾病不同而沒有使用“脫髓鞘”的概念。后來人們將腦橋以外類似的對(duì)稱病理改變稱為EPM，EPM可累及尾狀核、殼核、丘腦、大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)等部位。既往的報(bào)道中單獨(dú)EPM出現(xiàn)的幾率較小，大多是以CPM、CPM／EPM 形 式 出 現(xiàn)[2-3]。

國(guó)外報(bào)道常見病因是慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂及快速糾正史，其他包括肝移植術(shù)后、燒傷后、糖尿病等[3-4]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的首位病因?yàn)楦鞣N原因?qū)е滤?、電解質(zhì)紊亂及快速糾正史(54.0%)[5]。本次收治的患者均是有低鈉血癥及快速糾正史，其中例2患者伴有低鉀血癥，同時(shí)并存其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。關(guān)于髓鞘溶解的發(fā)生機(jī)制目前看法并不一致。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為髓鞘溶解與腦內(nèi)滲透壓平衡失調(diào)相關(guān)。有大量研究關(guān)注低鈉血癥及其糾正速度對(duì)腦的影響：血鈉濃度降低，水順滲透梯度進(jìn)入腦細(xì)胞，腦細(xì)胞通過容量調(diào)節(jié)反應(yīng)和滲透壓調(diào)節(jié)反應(yīng)防止腦水腫發(fā)生。大腦的這種適應(yīng)反應(yīng)持續(xù)幾小時(shí)至數(shù)天。慢性低鈉血癥患者經(jīng)歷了這種適應(yīng)反應(yīng)，故可以無腦水腫表現(xiàn)。當(dāng)快速糾正慢性低鈉血癥，由于Na+、K+以及有機(jī)溶質(zhì)不能盡快進(jìn)入腦細(xì)胞，可能引起腦細(xì)胞急劇缺水，導(dǎo)致髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞脫失[6]。然而這種理論不能解釋其他水電解質(zhì)狀態(tài)下出現(xiàn)的髓鞘溶解，包括高鈉血癥糾正后[7]、緩慢的糾正低鈉血癥后出現(xiàn)的髓鞘溶解癥[8]。

CPM患者常出現(xiàn)雙相病程，初期為低鈉血癥引起的全腦癥狀或癲癇發(fā)作，當(dāng)?shù)外c血癥糾正后癥狀好轉(zhuǎn)，數(shù)日后病情惡化，以構(gòu)音障礙、吞咽困難(皮質(zhì)延髓束受累)和四肢癱(皮質(zhì)脊髓束受累 )為臨床特征，也可出現(xiàn)閉鎖綜合征[4]。例2患者出現(xiàn)典型的雙相病程，病情惡化后出現(xiàn)雙側(cè)皮質(zhì)腦干束、皮質(zhì)脊髓束受損的表現(xiàn)。而例1患者雙相病程不明顯，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期低鈉血癥快速糾正后病情反而加重，四肢肌力下降不明顯，并因合并肺炎、發(fā)熱一度被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，后經(jīng)腦脊液檢查及結(jié)合病情分析已排除。故凡對(duì)有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病特別是電解質(zhì)紊亂者出現(xiàn)對(duì)稱性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)警惕該病的出現(xiàn)?，F(xiàn)有報(bào)道的EPM臨床表現(xiàn)多樣，與受累部位有關(guān)，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、不自主運(yùn)動(dòng)或Parkinson樣癥狀和肌張力障礙[9]。而例1患者雖然影像學(xué)上尾狀核、豆?fàn)詈耸芾郏闹埩Ω咄?，暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

目前CPM、EPM沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者可能的病因、誘因、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)綜合考慮，其中頭顱MRI掃描是重要的輔助檢查。CPM頭顱MRI掃描顯示橋腦基底部呈現(xiàn)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，有時(shí)呈特征性的蝙蝠翅樣，無明顯占位效應(yīng)，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯。EPM則對(duì)稱性累及基底節(jié)、丘腦及小腦皮層下等部位，在FLAIR加權(quán)中異常信號(hào)更為清楚。MRI往往在臨床表現(xiàn)1～2周后才顯示病變，因此最初的MRI正常并不能排除髓鞘溶解癥[3]。本文兩例患者行頭顱MRI檢查的時(shí)間分別是臨床癥狀出現(xiàn)后的1個(gè)月、9 d，亦符合上述時(shí)間范圍。近年有學(xué)者關(guān)注DWI(磁共振彌散加權(quán)成像)在髓鞘溶解癥當(dāng)中的作用，有個(gè)別報(bào)道顯示患者四肢癱后24 h內(nèi)DWI上出現(xiàn)腦橋相應(yīng)的異常信號(hào)[4]，這提示DWI很有可能具有早期診斷的價(jià)值，然而目前尚未有足夠證據(jù)證實(shí)。

髓鞘溶解癥應(yīng)注意與腦橋腫瘤、腦干梗塞和多發(fā)性硬化鑒別。不同于腦橋腫瘤，髓鞘溶解癥的頭顱MRI無明顯占位效應(yīng)，對(duì)比增強(qiáng)多不明顯。髓鞘溶解癥與基底動(dòng)脈閉塞引起的腦干梗塞鑒別較困難，后者多數(shù)有動(dòng)脈硬化的證據(jù)，腦橋被蓋結(jié)構(gòu)、中腦、丘腦出現(xiàn)更廣泛的損害，而髓鞘溶解癥病灶對(duì)稱且不符合血管走行與分布。多發(fā)性硬化的脫髓鞘極少產(chǎn)生單一的腦橋基底部病變，其腦部病變多廣泛且多發(fā)于腦室周圍的白質(zhì)，其它方面的表現(xiàn)亦有助于確診。

CPM／EPM的發(fā)生重在預(yù)防，應(yīng)注意患者存在的各種易感因素。有學(xué)者建議對(duì)無癥狀性低鈉血癥患者選擇口服補(bǔ)鈉及適當(dāng)?shù)乃窒拗凭徛嵘c水平，不應(yīng)靜脈輸注高張液體；對(duì)急性癥狀性低鈉血癥患者可選擇靜脈補(bǔ)鈉，每日血鈉提升的速度控制在8 mmol／L內(nèi)；控制急性高鈉血癥患者的血鈉下降速度在1 mmol／(L·h)內(nèi)；控制慢性高鈉血癥患者血鈉下降速度在 10 mmol／(L·h)內(nèi)[10]。 CPM 目前尚無特異性治療方法，主要是支持、對(duì)癥治療，積極治療原發(fā)病是關(guān)鍵。也有學(xué)者推薦使用自由基清除劑及抗氧化治療，然而療效存在爭(zhēng)議[10]。EPM的預(yù)后報(bào)道不一，既往的報(bào)道CPM、EPM預(yù)后很差，隨著重癥監(jiān)護(hù)發(fā)展、影像學(xué)早期診斷，近年來的報(bào)道患者癥狀可逐漸改善甚至完全恢復(fù)[11]。

[1]Adams RD，Victor M，Mancall EL.Central pontine myelinolysis：ahitherto undescribed diseaseoccurringin alcoholicand malnourished patients[J].AMA Arch Neurol Psychiatry，1959，81(2)：154-172.

[2]Musana AK，Yale SH.Central pontine myelinolysis：case series and review[J].Wis Med J，2005，104(6)：56-60.

[3]Kallakatta RN，Radhakrishnan A，F(xiàn)ayaz RK，et al.Clinical and functional outcome and factors predicting prognosis in osmotic demyelination syndrome(central pontine and／or extrapontine myelinolysis) in 25 patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(3)：326-331.

[4]Martin RJ.Central pontine and extrapontine myelinolysis： the osmotic demyelination syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(S3)：22-28.

[5]郭筱華，趙忠新.腦橋中央髓鞘溶解癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39(4)：275-277.

[6]Sterns RH.The management of symptomatic hyponatremia[J].Semin Nephrol，1990，10(6)：503-514.

[7]Go M，Amino A，Shindo K，et al.A case of central pontine myelinolysis and extrapontine myelinolysis during rapid correction of hypernatremia[J].Rinsho Shinkeigaku，1994，34(11)：1130-135.

[8]Pietrini V，Mozzani F，Crafa P，et al.Central pontine and extrapontine myelinolysis despite careful correction of hyponatremia：clinical and neuropathological findings of a case [J].Neurol Sci，2010，31(2)：227-230.

[9]Seiser A，Schwarz S，Aichinger-Steiner MM，et al.Parkinsonism and dystonia in central pontine and extrapontine myelinolysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1998，65(1)：119-121.

[10]Kumar S，F(xiàn)owler M，Gonzalez-Toledo E，et al.central pontine myelinolysis，an update[J].Neurol Res，2006，28(3)：360-366.

[11]Huq S，Wong M，Chan H，et al.Osmotic demyelination syndromes： Central and extrapontine myelinolysis[J].J Clin Neurosci，2007，14(7)：684-688.