邢夢娟Dake Qi崔東紅

·綜 述·

抗精神病藥物誘導(dǎo)代謝紊亂機(jī)制的研究進(jìn)展☆

邢夢娟*Dake Qi△崔東紅*

精神分裂癥 抗精神病藥物 代謝紊亂 機(jī)制

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要臨床用藥，也用于雙相障礙、焦慮障礙等其它精神疾病的治療。但因其明顯的代謝紊亂不良反應(yīng)而嚴(yán)重影響其依從性及療效。早在1956年Bettie Hiles首次報(bào)告了第一代抗精神病藥氯丙嗪可引起高血糖，但因其突出的錐體外系綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，使其代謝異常的副作用沒有得到充分關(guān)注。直到上世紀(jì)90年代，隨著神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微的第二代抗精神病藥物 （the second generation antipsychotics，SGA）的廣泛應(yīng)用，其引起的體重增加、糖耐量異常、Ⅱ型糖尿病、血脂異常及心血管疾病等代謝異常，才受到應(yīng)有的關(guān)注。大量報(bào)道指出服用SGA后，新發(fā)糖尿病明顯增加［1］。大約1／3的新發(fā)糖尿病與服用奧氮平、利培酮及喹硫平有關(guān)［2］。不同SGA引起體重增加、血糖、血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)不同，以療效較好的氯氮平、奧氮平最為嚴(yán)重，阿立哌唑、齊拉西酮的影響最弱［3－5］。雖然SGA引發(fā)或加劇精神分裂癥患者代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在臨床上得到證實(shí)，但其發(fā)生機(jī)理仍然不清楚。本文將從外周、中樞等方面綜述SGA導(dǎo)致代謝紊亂機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 SGA誘導(dǎo)代謝異常的外周機(jī)制

目前SGA誘導(dǎo)代謝紊亂的外周機(jī)制主要關(guān)注外周胰島素敏感器官（如骨骼肌、肝臟、脂肪組織等）胰島素信號的調(diào)節(jié)及與相關(guān)能量調(diào)節(jié)通路。

1.1 胰島素抵抗的分子機(jī)制 胰島素抵抗 （insulin resistance，IR）是全身代謝紊亂的核心問題，與多器官的代謝異常相關(guān)，主要涉及肝臟、脂肪組織和骨骼肌。當(dāng)發(fā)生IR時，骨骼肌糖利用減退，肝糖釋放增多。另外，脂肪組織不能繼續(xù)儲存脂肪，導(dǎo)致大量脂肪酸釋放入血，使血糖、血脂及胰島素水平異常增高，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。因此，IR的分子機(jī)制始終是研究的熱點(diǎn)。在生理狀態(tài)下，胰島素與其受體結(jié)合，使受體底物的酪氨酸（Tyr）位點(diǎn)磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3’kinase，PI3K），然后啟動葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成及相關(guān)蛋白質(zhì)的合成［6］。目前普遍認(rèn)為多種因素通過蛋白激酶C或c-Jun氨基端激酶誘導(dǎo)胰島素受體底物絲氨酸（Ser）磷酸化，阻滯PI3K下游的蛋白激酶B（PKB or Akt）信號通路而產(chǎn)生IR。見圖1。

圖1 胰島素信號通路

1.2 SGA誘導(dǎo)糖代謝紊亂外周機(jī)制 糖代謝是能量代謝最重要的一個過程，許多研究報(bào)道了SGA可以直接影響糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，如糖轉(zhuǎn)運(yùn)、胰島素分泌及細(xì)胞對糖的反應(yīng)。骨骼肌、肝臟、脂肪組織IR是糖代謝異常的核心癥狀，但SGA引起這些組織、器官IR的機(jī)制尚不清楚。

1.2.1 骨骼肌 骨骼肌是胰島素作用的主要靶組織，也是糖代謝的重要器官，約80%胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖攝取由骨骼肌完成。因此，在全身IR發(fā)生中，骨骼肌起了重要作用。Engl等［7］發(fā)現(xiàn)用奧氮平長時間處理（72 h）大鼠成肌細(xì)胞L6，可以抑制胰島素信號PI3K 66%的活性，并完全消除了Akt蛋白的磷酸化。Houseknecht等［8］發(fā)現(xiàn)急性氯氮平抑制了糖攝取，但在亞慢性動物模型（5 d）中未能重復(fù)這種現(xiàn)象。Albaugh等［9］也發(fā)現(xiàn)急性奧氮平大鼠模型血糖鉗夾試驗(yàn)（HEC）中葡萄糖輸入率（GIR）顯著減少 （50%），但未發(fā)現(xiàn)肌肉組織Akt磷酸化改變。 Tulipano等［10］的研究也認(rèn)為奧氮平不影響Akt的磷酸化，卻可增加小鼠成肌細(xì)胞C2C12對2-脫氧葡萄糖（2-DG）的攝取，并具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，提出藥物提高了糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)速度（Vmax），即使在PI3K抑制劑中奧氮平仍可顯著增加葡萄糖攝取，而用DG預(yù)處理C2C12細(xì)胞時，2-DG吸收減少了40%。

Tulipano等［11］發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可以快速刺激L6細(xì)胞吸收葡萄糖。隨后Tulipano等［10］又發(fā)現(xiàn)奧氮平誘導(dǎo)糖吸收強(qiáng)于5-HT的作用，但在兩者疊加時沒有發(fā)現(xiàn)糖吸收的疊加效應(yīng)，認(rèn)為奧氮平可能是激活了內(nèi)源性5-HT2A異構(gòu)體而增加糖攝取，而氯氮平卻完全抑制了5-HT誘導(dǎo)葡萄糖吸收，也可減少奧氮平誘導(dǎo)的2-DG吸收，提出氯氮平可能是抑制了5-HT2A的激活物α-甲基-5-HT。而在人橫紋肌細(xì)胞的研究中，未發(fā)現(xiàn)奧氮平可增加葡萄糖攝取。

1.2.2 脂肪組織 前人在低濃度奧氮平處理脂肪細(xì)胞時沒有發(fā)現(xiàn)胰島素刺激引起細(xì)胞的糖轉(zhuǎn)運(yùn)變化；Houseknecht等［8］用100 μmoL的奧氮平處理脂肪細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，在無胰島素時，脂肪細(xì)胞對2-DG的攝取仍增加了60%。Engl等［7］發(fā)現(xiàn)低濃度氯氮平（1 μmoL）不影響3T3-L1脂肪細(xì)胞的糖攝取，而提高濃度（10 μmoL）使進(jìn)入脂肪中的糖減少。Minet-Ringuet等［12］發(fā)現(xiàn)的中等濃度氯氮平抑制了脂肪細(xì)胞的糖轉(zhuǎn)運(yùn)是一致的。其它相應(yīng)的研究也支持奧氮平損害了脂肪細(xì)胞對胰島素信號的反應(yīng)能力，使其對糖的處理能力下降。Smith等［13］發(fā)現(xiàn)氯氮平使大鼠腹膜后脂肪Akt／PKB的磷酸化提高10倍，而總的Akt／PKB不變，提示氯氮平可干擾脂肪組織PI3K-Akt／PKB信號通路。

1.2.3 肝臟 Houseknecht等［8］以氯氮平、奧氮平急性處理大鼠，發(fā)現(xiàn)HEC的GIR顯著減少，提出SGA使肝葡萄糖輸出增加，但奧氮平不影響肝臟吸收2-DG，而氯氮平增強(qiáng)肝糖吸收。Martins等［14］外周靜脈給予奧氮平時，也支持HEC的GIR顯著減低，還發(fā)現(xiàn)肝臟的內(nèi)源性葡萄糖生成增多及糖異生限速酶－葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-P）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的mRNA表達(dá)均升高。Tulipano等［11］也發(fā)現(xiàn)氯氮平對肝的影響是使肝的PEPCK酶表達(dá)升高。腦室給奧氮平后外周血糖出現(xiàn)相同表現(xiàn)，但對肝臟的糖處理不影響，提出奧氮平損傷了肝臟的HGO抑制作用。Smith等［13］發(fā)現(xiàn)急性氯氮平處理使大鼠肝臟的Akt／PKB顯著磷酸化，提示氯氮平增強(qiáng)肝臟生成葡萄糖，提出氯氮平促進(jìn)肝糖原分泌。Coccurello等［15］發(fā)現(xiàn)奧氮平動物模型的肝細(xì)胞漿中廣泛的脂肪滴堆積，破壞了肝的糖脂代謝平衡。

1.2.4 內(nèi)分泌激素 有研究提示奧氮平、氯氮平可影響大鼠離體胰島的胰島素釋放，以及膽堿能受體受抑減弱了胰島分泌胰島素的能力。Barbaccia等［16］及Marx等［17］的研究也認(rèn)為氯氮平通過γ-氨基丁酸 （GABA）-α受體減弱GABA對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制，調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇分泌。此外，臨床大量研究報(bào)道服用SGA的患者血清瘦素水平升高，但Albaugh等［18］的研究發(fā)現(xiàn)奧氮平降低瘦素水平。這種相互矛盾的結(jié)論也是可以理解的。由于SGA阻斷了下丘腦與瘦素相互作用的5-HT2C受體，導(dǎo)致瘦素功能紊亂，使內(nèi)分泌血糖穩(wěn)定的調(diào)節(jié)混亂，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞對糖的調(diào)節(jié)障礙。

關(guān)于SGA對胰島素信號的影響做了多方面的探索，也取得了很多有益的成果，但也要考慮不可避免的局限性：首先，研究主要來源鼠類，種屬差異可能有影響；其次，各研究的用藥濃度變化很大，且均比臨床偏高；第三，離體系統(tǒng)與整體系統(tǒng)的影響無法完全預(yù)測。然而，所有研究均在最大程度上模擬臨床上SGA致代謝異常的表現(xiàn)，在一定程度上也反應(yīng)了糖代謝的潛在機(jī)制。

1.3 SGA誘導(dǎo)脂肪代謝異常外周機(jī)制

1.3.1 甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs） SGA與脂肪代謝異常密切相關(guān)。有報(bào)道認(rèn)為SGA可以激活脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子-SREBPs，使外周脂肪過度生成，引起體重增加。SREBPs是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成基因的表達(dá)。Yang等［19］發(fā)現(xiàn)在奧氮平處理過的前脂肪細(xì)胞3T3-L1分化為成熟脂肪細(xì)胞時，甘油三酯聚集，并伴隨SREBP-1及其下游基因脂肪酸合成酶及脂聯(lián)素過表達(dá)。Hu等［20］也發(fā)現(xiàn)黃連素能通過抑制SREBP-1來對抗奧氮平、利培酮引起的體重增加。Hellard等［21］用功能整合基因組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)SGA能激活SREBP調(diào)節(jié)的脂質(zhì)生物合成基因，并發(fā)現(xiàn)與SREBPs相互作用的胰島素誘導(dǎo)蛋白2（INSIG2）基因中的3個單核苷酸多態(tài)性 （rs17587100，rs10490624，rs17047764）與SGA引起的體重增加緊密關(guān)聯(lián)。Kristian等［22］發(fā)現(xiàn)SGA抑制脂蛋白源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被酯化；激活SREBPs，上調(diào)脂質(zhì)合成基因表達(dá)，從而干擾膽固醇的內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)合成。

1.3.2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）通路 已知在下丘腦中瘦素通過AMPK的磷酸化來調(diào)節(jié)腹部脂肪。目前研究提出AMPK活化后調(diào)節(jié)外周脂肪酸、膽固醇、糖代謝及相關(guān)蛋白合成的主要基因表達(dá)，同時抑制ATP合成加速能量消耗直到能量平衡。有研究報(bào)道奧氮平、氯氮平可以選擇性地活化下丘腦的AMPK來調(diào)節(jié)脂肪的代謝。Park等［23］用卵巢切除大鼠發(fā)現(xiàn)，奧氮平可以增強(qiáng)AMPK的磷酸化，提出雌激素可以改善SGA引起的能量代謝障礙。

同樣，AMPK也是調(diào)節(jié)肝能量代謝的重要因子，活化后可抑制肝細(xì)胞脂肪合成及刺激脂肪酸氧化。Kyoung等［24］發(fā)現(xiàn)SGA抑制了肝內(nèi)的AMPK信號，并下調(diào)脂肪酸氧化基因表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)AMPK信號異常后減少乙酰輔酶A脂合成及線粒體脂肪酸氧化，促使脂肪堆積及肝細(xì)胞脂肪合成。另外還發(fā)現(xiàn)，AMPK還可以通過SREBPs途徑誘導(dǎo)肝的脂肪酸氧化。

1.3.3 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)脂肪合成與分解代謝的一種激素。Togo等［25］首次提出精神分裂癥患者在應(yīng)用奧氮平或氯氮平后血清脂聯(lián)素升高。但在逐漸肥胖的患者中脂聯(lián)素水平又是下降的。在服用奧氮平的非肥胖／非糖尿病患者中，血清脂聯(lián)素增加。Hanssens等［26］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與體量指數(shù)（body mass index，BMI）負(fù)相關(guān)，伴代謝綜合征的患者脂聯(lián)素水平顯著低，血糖正常的患者脂聯(lián)素水平顯著高于糖尿病患者，但僅在男患者中觀察到。Hanssens等［27］也提出在服用SGA時，脂聯(lián)素水平與代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)成反比。最近Albaugh等［9］的研究發(fā)現(xiàn)SGA可能是通過改變葡萄糖－脂肪酸循環(huán) （Randle循環(huán)）引起代謝紊亂。

1.3.4 其它因素 臨床上普遍認(rèn)為SGA升高血脂，減弱胰島素的敏感性，干擾糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，腰圍、BMI與IR／糖尿病密切相關(guān)。一些研究提出SGA引起體重增加主要是由于脂肪組織的增加，Minet-Ringuet等［12］提出奧氮平使脂肪細(xì)胞肥大及白色脂肪堆積。Zhang等［28］用MRI定位發(fā)現(xiàn)服用SGA10周后體內(nèi)脂肪增多，伴瘦素水平升高，認(rèn)為SGA擾亂瘦素功能使脂肪異常分布。但Ryan等［29］的研究認(rèn)為SGA治療不會增加腹部脂肪，甚至有學(xué)者提出SGA治療可使自由脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）水平降低。最近Albaugh等［9］也支持慢性奧氮平治療可引起FFA下降，認(rèn)為其不適當(dāng)?shù)卦黾又镜睦眉胺纸庖种?，可能是乙酰輔A羧化酶受抑制。Ferno等［30］提出由于氯氮平引起脂肪酸敏感轉(zhuǎn)錄因子-過氧化物酶體增殖子-α受體活化使肝臟脂肪變性及脂肪異常堆積。Smith等［13］通過對正常人的研究認(rèn)為，是奧氮平抑制了脂肪細(xì)胞的脂蛋白脂肪酶活性而致脂肪異常代謝。

SGA動物模型在研究脂肪代謝中給了許多有意義的提示，但同時我們也應(yīng)該考慮到這類模型可能并不太合適。首先，SGA不能誘發(fā)成動脈硬化模型，其次，血脂水平也與人類相差很大，由于大鼠是低低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇水平，對脂代謝的研究應(yīng)該應(yīng)用更多合適品種如兔或者基因修飾動物。

2 代謝異常的中樞機(jī)制

中樞神經(jīng)遞質(zhì)假說是最為廣泛接受的精神病發(fā)病機(jī)制假說，神經(jīng)遞質(zhì)與代謝的聯(lián)系也是復(fù)雜多樣。目前認(rèn)為SGA可能通過神經(jīng)遞質(zhì)信號干擾正常攝食與飽食中樞，增強(qiáng)食欲，導(dǎo)致代謝紊亂。近年來對神經(jīng)遞質(zhì)信號引起體重增加的理論主要集中在去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿（Ach）、多巴胺（DA）、組胺、5-羥色胺（5-HT）及其受體上：如NE受體α2興奮可致體重增加及脂肪分解異常［31－32］；乙酰膽堿受體M3（M-AChR M3）興奮引起攝食增多及體重增加；神經(jīng)肽Y增加攝食；慢性阻斷組胺H1受體與體重顯著增加相關(guān)；下調(diào)H1的mRNA表達(dá)可導(dǎo)致攝食增加及體重顯著增加；5HT-2C受體活化影響瘦素效應(yīng)間接增加攝食。引起這種變化最明顯的SGA是氯氮平與奧氮平，它們主要是通過影響以上神經(jīng)遞質(zhì)及受體功能引起脂代謝失調(diào)、BMI增加、體重增加等一系列的代謝紊亂問題［33］。

神經(jīng)遞質(zhì)受體的遺傳多態(tài)性可影響SGA誘導(dǎo)代謝紊亂的易感性。最近Melkersson等［34］分析5-HT受體2A（HTR2A）基因多態(tài)性與糖代謝及 BMI的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)攜帶［－1438A，－783A，102T，452Tyr］等位基因引起的代謝風(fēng)險(xiǎn)最小。Al-Janabi等［35］發(fā)現(xiàn)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因相關(guān)多態(tài)性區(qū)（－15370A／G）、5-HT2A（102T／C）與 BMI關(guān)聯(lián)，合成 5-HT的色氨酸羥化酶（－366C／T）與糖尿病關(guān)聯(lián)，提示5-HT相關(guān)的多態(tài)性在SGA導(dǎo)致代謝不良反應(yīng)中的重要作用。此外，Liu等［36］也發(fā)現(xiàn)腎上腺素能受體的ADRA1A基因啟動子和內(nèi)含子區(qū)域中的44個SNP與BMI相關(guān)，且與女性的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。

3 其它機(jī)制

SGA引起代謝異常還可能通過其它途徑，目前已知腫瘤壞死因子（TNF），白介素（IL-2，IL-6）及粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等重要的炎癥因子與代謝紊亂（如體重增加、IR、糖尿病及心臟疾病等）也有關(guān)。Baptista等［37］發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平與BMI增加相關(guān)。目前SGA在這方面的研究主要聚焦在TNF-α、可溶性腫瘤壞死因子-1（sTNFR-1）及可溶性腫瘤壞死因子-2（sTNFR-2）上，以及各種細(xì)胞因子表型及受體水平［38－39］與體重改變等。

4 小結(jié)

SGA是治療精神分裂癥等精神疾病的主要藥物，在其發(fā)揮所期待的臨床效應(yīng)時卻因?yàn)榇嬖诿黠@的代謝紊亂不良反應(yīng)而阻礙了它們的使用。為了降低這類藥物的不良反應(yīng)，提高用藥的依從性及療效，各界已做了大量的探索，但SGA誘導(dǎo)的代謝異常機(jī)制目前仍不清楚。本文從SGA導(dǎo)致代謝紊亂的外周、中樞機(jī)制等方面綜述了代謝異常的潛在機(jī)制，為今后深入的機(jī)理研究、實(shí)施恰當(dāng)?shù)膫€體化治療方案及減少臨床工作的風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)及線索。

［1］Melkersson K， Dahl ML.Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics（literature review and clinical implications）［J］.Drug，2004，64（7）：1－723.

［2］Lambert BL，Cunningham FE，Miller DR，et al.Diabetes risk associated with use of olanzapine， quetiapine and risperidone in verans health administration patients with schizophrenia［J］.Am J epidemiol，2006，164（7）：672－681.

［3］Haddad PM，Sharma SG.Adverse effects of atypical antipsychotics［J］.CNS Drugs，2007，21（11）：911－936.

［4］Haupt DW.Differential.metabolic effects of antipsychotic treatments［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2006，16（Suppl 3）：149－155.

［5］Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia［J］.N Engl J Med，2005，353（12）：1209－1223.

［6］Muntoni S，Muntoni S.Insulin resistance：pathophysiology and rationale for treatment［J］.Ann Nutr Metab，2011，58（1）：25－36.

［7］Engl J，Laimer M，Niederwanger A，et al.Olanzapine impairs glycogen synthesis and insulin signaling in L6 skeletal muscle cells［J］.Mol Psychiatry，2005，10（12）：1089－1096.

［8］Houseknecht KL， Robertson AS， Zavadoski W， et al.Acute effects of antipsychotics on whole body insulin resistance in rats：implications for adverse metabolic effects［J］.Neuropsychopharmacology，2007，32（2）：289－297.

［9］Albaugh VL，Vary TC，Ilkayeva O，et al.Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids，impairing metabolic flexibility in rodents［J／OL］.Schizophr Bull，2010，［2010－12－05］.http：／／schizophreniabulletin.oxfordjournals.org／content／early／2010／05／21／schbul.sbq053.full.pdf＋html

［10］Tulipano G，Spano P，Cocchi D.Effects of olanzapine on glucose transport，proliferation and survival in C2C12 myoblasts［J］.Mol Cell Endocrinol，2008，292（1－2）：42－49.

［11］Tulipano G，Rizzetti C，Bianchi I，et al.Clozapine-induced alteration of glucose homeostasis in thd rat： the contribution of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation［J］.Neuroendocrinology，2007，85（2）：61－70.

［12］Minet-Ringuet J， Even PC， Goubern M， et al.Long term treatment with olanzapine mixed with the food in male rats induces body fat deposition with no increase in body weight and no thermogenic alteration［J］.Appetite，2006，46（3）：254－262.

［13］Smith GC，Chaussade C，Vickers M，et al.Atypical antipsychotic drugs induce derangements in glucose homeostasis by acutely increasing glucagon secretion and hepatic glucose output in the rat［J］.Diabetologia，2008，51（12）：2309－2317.

［14］Martins PJ，Haas M，Obici S.Central nervous system delivery ofthe antipsychotic olanzapine induces hepatic insulin resistance［J］.Diabetes，2010，59（10）：2418－2425.

［15］Coccurello R，Brina D，Caprioli A，et al.30 days of continuous olanzapine infusion determines energy imbalance， glucose intolerance，insulin resistance，and dyslipidemia in mice［J］.J Clin Psychopharmacol，2009，29（6）：576－583.

［16］Barbaccia ML，Affricano D，Purdy RH，et al.Clozapine，but not haloperidol，increases brain concentrations of neuroactive steroids in the rat［J］.Neuropsychopharmacology，2001，25（4）：490－497.

［17］Marx CE，VanDoren MJ，Duncan GE，et al.Olanzapine and clozapine increase the GABAergic neuroactive steroid allopregnenolone in rodents［J］.Neuropsychopharmacology，2003，28（1）：1－13.

［18］Albaugh VL，Henry CR，Bello NT，et al.Hormonal and metabolic effects of olanzapine and lozapine related to body weight in rodents［J］.OBESITY，2006，14（1）：36－51.

［19］Yang LH，Chen TM，Yu ST，et al.Olanzapine induces SREBP-1-related adipogenesis in 3T3-L1 cells［J］.Pharmacol Res，2007，56（2）：202－208.

［20］Hu Y， Kutscher E， Davies GE.Berberine inhibits SREBP-1-related clozapine and risperidone induced adipogenesis in 3T3-L1 cells［J］.Phytother Res，2010，24（12）：1831－1838.

［21］Hellard LS，Theisen FM，Haberhausen M，et al.Association between the insulin-induced gene 2（INSIG2）and weight gain in a German sample of antipsychotic-treated schizophrenic patients：perturbation of SREBP-controlled lipogenesis in drug-related metabolic adverse effects？ ［J］.Mol Psychiatry，2009，14（3）：308－317.

［22］Kristiana I，Sharpe LJ， Catts VS， et al.Antipsychotic drugs upregulate lipogenic gene expression by disrupting intracellular trafficking of lipoprotein-derived cholesterol［J］.Pharmacogenomics J，2010，10（5）：396－407.

［23］Park S，Hong SM，Ahn IL，et al.Estrogen replacement reverses olanzapine-induced weight gain and hepatic insulin resistance in ovariectomized diabetic rats［J］.Neuropsychobiology，2010，61（3）：148－161.

［24］Kyoung KJ，Park J，Lee SY，et al.Atypical antipsychotic drugs perturb AMPK-dependent regulation of hepatic lipid metabolism［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，300（4）：E624－632.

［25］Togo T，Kojima K，Shoji M，et al.Serum adiponectin concentrations during treatment with olanzapine or risperidone： a pilot study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2004，19（1）：37－40.

［26］Hanssens L，van Winkel R，Wampers M，et al.A cross-sectional evaluation of adiponectin plasma levels in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder［J］.Schizophr Res，2008，106（2－3）：308－314.

［27］Hanssens L，van Winkel R，Wampers M，et al.A cross-sectional evaluation ofadiponectin plasma levels in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder［J］.Schizophrenia Res， 2008，106：308－314.

［28］Zhang ZJ，Yao ZJ，Liu W，et al.Effects of antipsychotics on fat deposition and changes in leptin and insulin levels.Magnetic resonance imaging study of previously untreated people with schizophrenia［J］.Br J Psychiatry，2004，184：58－62.

［29］Ryan MC，F(xiàn)lanagan S，Kinsella U，et al.The effects of atypical ntipsychotics on visceral fat distribution in first episode， drugnaive patients with schizophrenia［J］.Life Sciences，2004，74（16）：1999－2008.

［30］Ferno J，Vik-Mo AO，Jassim G，et al.Acute clozapine exposure in vivo induces lipid accumulation and marked equential changes in the expression of SREBP PPAR and XR target genes in rat liver［J］.Psychophamacolgy（Berl），2009，203（1）：73－84.

［31］Wang Y C，Bai YM，Chen JY，et al.Polymorphism of the adrenergic receptor alpha-2a-1291CNG genetic variation and clozapine induced weight gain［J］.J Neural Transm，2005，112（11）：1463－1468.

［32］Park YM，Chung YC，Lee SH，et al.Weight gain associated with alpha 2a-adrenergic receptor-1291CNG polymorphism and olanzapine treatment［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2006，141B（4）：394－397.

［33］Vergara-Rodriguez P， Vibhakar S， Watts J， et al.Metabolic syndrome and associated cardiovascular risk factors in the treatment of persons with human immunodeficiency virus and severe mental illness［J］.Pharmacol Ther，2009，124（3）：269－278.

［34］Melkersson KI，Gunes A，Dahl ML.Impact of serotonin receptor 2A gene haplotypeson C-peptide levelsin clozapine-and olanzapine-treated patients［J］.Hum Psychopharmacol，2010，25（4）：347－352.

［35］Al-Janabi I，Arranz MJ，Blakemore AI，et al.Association study of serotonergic gene variants with antipsychotic-induced adverse reactions［J］.Psychiatr Genet，2009，19（6）：305－311.

［36］Liu YR，Loh EW，Lan TH，et al.ADRA1A gene is associated with BMI in chronic schizophrenia patients exposed to antipsychotics［J］.Pharmacogenomics J，2010，10（1）：30－39.

［37］Baptista T，Beaulieu S.Are leptin and cytokines involved in body weight gain during treatment with antipsychotic drugs［J］.Can J Psychiatry，2002，47（8）：742－749.

［38］Kluge M，Schacht A，Himmerich H，et al.Effects of clozapine and olanzapine on cytokine systems are closely linked to weight gain and drug-induced fever［J］.Psychoneuroendocrinology，2009，34（1）：118－128.

［39］Zai G，Müller DJ，Volavka J，et al.Family and case-control association study of the tumor necrosis factor-alpha （TNF-alpha）gene with schizophrenia and response to antipsychotic medication［J］.Psychopharmacology，2006，188（2）：171－182.

（責(zé)任編輯：曹莉萍）

2011－01－12）

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