王燁銘 陳靜瑜

肺移植術(shù)后肺癌嚴(yán)重影響移植患者的遠(yuǎn)期存活[1].現(xiàn)將我院1例肺移植術(shù)后肺癌的病例報(bào)道如下,并行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高對(duì)肺移植后肺癌的認(rèn)識(shí)、診斷及治療水平.

1 臨床資料

受者是一例65歲男性,有"特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)"病史7年,吸煙史40余年,平均1包/天,粉塵接觸史2年,入院時(shí)需吸氧6 L/min.在院時(shí)高分辨率CT(high resolution computerized tomography, HRCT)檢查示:兩肺IPF,呈蜂窩樣改變(圖1A).術(shù)前診斷為IPF繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全.移植術(shù)前供、受者ABO血型相符,供肺的維持、獲取及保存見文獻(xiàn)[1],患者在麻醉、氣管插管后,經(jīng)右側(cè)股動(dòng)、靜脈插管,在體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)轉(zhuǎn)流輔助下經(jīng)右側(cè)前胸切口完成右側(cè)的單肺移植[2].手術(shù)順利完成,手術(shù)結(jié)束即撤除ECMO輔助.術(shù)后予"他克莫司+嗎替麥考酚酯(驍悉)+類固醇激素"的免疫抑制方案預(yù)防排斥反應(yīng).患者術(shù)后46 d恢復(fù)良好出院,出院前復(fù)查CT見圖1B.患者定期門診復(fù)查,術(shù)后2個(gè)月發(fā)生一次急性排斥反應(yīng),予積極治療好轉(zhuǎn).在移植手術(shù)后13個(gè)月因咳嗽痰血行胸部CT發(fā)現(xiàn)左下肺團(tuán)塊影(圖1C),行支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)左下支氣管口新生物,活檢病理結(jié)果為小細(xì)胞肺癌.骨掃描及MRI檢查發(fā)現(xiàn)已有多發(fā)胸、腰椎體轉(zhuǎn)移(圖1D).患者予以EP方案化療4周期癥狀有所好轉(zhuǎn),但最后在確診肺癌11個(gè)月后死亡.

圖 1 患者臨床影像學(xué)特征.A:術(shù)前CT掃描顯示兩肺彌漫性纖維化,呈蜂窩樣改變,尤其以右肺明顯;B:術(shù)后一月復(fù)查CT顯示移植肺擴(kuò)張良好,左肺彌漫性纖維化加重;C:肺移植術(shù)后13個(gè)月復(fù)查CT顯示左肺彌漫性纖維化,左下肺心緣團(tuán)塊影;D:同期行MRI,顯示有多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(T12、L3、L5、S1).Fig 1 Clinical radiologic features of the patient. A: Preoperative HRCT showing predominant reticular abnormality with honeycombing, particularly in the right lung; B: Postoperative HRCT (1 month) showing satisfactory reexpansion of the transplanted lung and progression of lung fibrosis in the left native lung; C: Postoperative HRCT (13 months) showing fibrosis in the left lung and a pulmonary mass in the left lower lobe (cardiac border, arrow);D: Postoperative MRI (13 months) showing multiple osseous metastases in the vertebral column (T12、L3、L5、S1, arrows).

2 討論

2.1 肺移植后肺癌的發(fā)病率 早在20世紀(jì),Penn[3]收集了移植后并發(fā)腫瘤患者的資料,其數(shù)據(jù)顯示,除了慢性排斥反應(yīng),影響實(shí)體器官移植(包括肺移植)患者長(zhǎng)期存活的最主要因素為移植后新生惡性腫瘤.自1983年多倫多肺移植組成功完成了人類首例長(zhǎng)期存活的肺移植以來[4],肺移植已在全球范圍展開.至2008年6月底[5]全世界共完成單、雙肺移植29,732例,且近幾年以超過2,300例的數(shù)目增長(zhǎng),據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)(International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT)的統(tǒng)計(jì),肺移植術(shù)后新生惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡雖然不是主要原因,但仍占據(jù)一定的比例,其發(fā)生率在術(shù)后30天、1年內(nèi)、1年-3年、3年-5年、5年-10年、10年以上分別為0.3%、5.3%、8.4%、10.1%、12.2%和13.5%.

McAdams等[6]報(bào)道肺移植后肺癌發(fā)生率為3/111(2.7%),IPF和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease , COPD)患者行肺移植后肺癌發(fā)生率分別為1/15(6.67%)、2/86(2.33%).Collins等[7]則報(bào)道上述3項(xiàng)數(shù)值分別為24/2168(1.11%)、6/147(4.08%)、18/859(2.10%).另有報(bào)道[8]稱COPD患者在單肺移植后發(fā)生肺癌的概率為5.15%,自確診到死亡的時(shí)間為10.8周(1周-60周),1年內(nèi)致死率為75%.

我院移植中心2002年9月-2009年12月共完成移植86例,其中IPF患者38例.目前僅發(fā)現(xiàn)1例IPF患者患肺移植術(shù)后肺癌,總發(fā)病率為1/86(1.16%),IPF患者中發(fā)病率為1/38(2.63%),與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率相似.然而,由于受到肺移植數(shù)的限制,因此對(duì)肺移植后肺癌發(fā)生率的估計(jì)還需要肺移植數(shù)的增加以及長(zhǎng)期的隨訪研究.

2.2 肺移植后肺癌的原因分析 有學(xué)者[9]認(rèn)為,肺移植術(shù)后發(fā)生肺癌的因素還和受體自體肺的病種以及單、雙肺移植術(shù)式有關(guān),COPD和間質(zhì)性肺病(石棉肺、矽肺、IPF等)均是肺癌的危險(xiǎn)因素.就目前所知,COPD的病因如長(zhǎng)期吸煙、理化因素刺激及感染等,可能在癌癥形成過程中起到協(xié)同作用;IPF導(dǎo)致的免疫炎癥損傷及本身在形成和發(fā)展過程中異?；罨┗?亦有可能引起肺癌.國(guó)外有綜述[10]顯示IPF患者的肺癌發(fā)病率約為17.3%.然而,COPD或IPF的發(fā)病是否同時(shí)對(duì)癌癥的產(chǎn)生起到刺激作用,目前尚不能確定,還有待進(jìn)一步研究.Dickson等[11]研究發(fā)現(xiàn),6.9%的單肺移植患者在移植后出現(xiàn)原發(fā)性肺癌,而雙肺移植患者的發(fā)生率為0.并且認(rèn)為,肺移植后發(fā)生原發(fā)性肺癌的危險(xiǎn)因素包括:年齡的增長(zhǎng)、吸煙史>60包年以及單肺移植(與雙肺移植對(duì)比).Mathew等[12]的觀點(diǎn)與之相似.

本例患者有長(zhǎng)達(dá)40余年的吸煙史,平均1包/天,雖與Dickson等[11]所言60包年的吸煙史有出入,然而,40包年也是可觀的,而吸煙本身也是肺癌的一大誘發(fā)因素.此外,該患者另有2年的粉塵接觸史,因此,不能完全排除其是否與肺癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián).同時(shí),患者行單肺移植,有自體肺的存在,這與國(guó)外報(bào)道[11,12]一致.

免疫抑制劑在心肺移植中的成功應(yīng)用為終末期肺血管疾病及其它某些難治性心肺疾病患者帶來了曙光.然而,識(shí)別和及時(shí)清除衰老惡變的自體組織細(xì)胞是人類免疫系統(tǒng)的一大功能,移植患者在術(shù)后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑,使機(jī)體的免疫系統(tǒng)受損,造成免疫抑制狀態(tài),免疫系統(tǒng)對(duì)突變細(xì)胞及病毒的免疫監(jiān)視作用減弱或消失,因此此類患者易致腫瘤基因激活或遭受致瘤病毒感染.而相比腎移植,心臟或肺移植的患者,術(shù)后需要更大劑量的免疫抑制劑,故發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性更高[13].另外某些免疫抑制劑的直接致癌作用,可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率的增加.而有學(xué)者[14]則認(rèn)為免疫抑制劑并非致癌因素,他們的研究顯示,年齡較小的受者即使有長(zhǎng)期(>10年)免疫抑制劑使用史,也并未新生肺癌;其次,也并未發(fā)現(xiàn)無(wú)吸煙史者在術(shù)后新生肺癌.然而,他們的樣本含量偏小,因此對(duì)于免疫抑制劑的應(yīng)用及肺癌的聯(lián)系有待更深的研究.

近年來又有研究發(fā)現(xiàn),并非所有的免疫抑制劑都會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率,相反有些甚至具有抗腫瘤的性質(zhì),例如雷帕霉素(西羅莫司,SRL)[14]、FTY720[15]、咪唑立賓[16]、嗎替麥考酚酯(MMF)[17,18]及來氟米特[18]均有明顯的抗腫瘤效應(yīng).采用這類免疫抑制劑,可取得抗排異和抗腫瘤的雙重作用,對(duì)預(yù)防肺移植術(shù)后肺癌的意義有待進(jìn)一步研究.

2.3 早期診斷及治療 在影像學(xué)上,肺癌可表現(xiàn)為邊界清楚的孤立小結(jié)節(jié)、多發(fā)性結(jié)節(jié)、腫塊或阻塞性肺炎[6,19],且對(duì)于單肺移植者,均在自體肺發(fā)現(xiàn)病灶.普通X線胸片和CT均能發(fā)現(xiàn)肺部的病變,采用何種檢查方法需要權(quán)衡肺癌發(fā)生的可能性.另外,考慮到影像檢查帶來的放射線危害,間隔多長(zhǎng)時(shí)間行一次X線或CT還有待進(jìn)一步研究.也有學(xué)者[20]對(duì)CEA與肺移植后患惡性腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行了研究,他們發(fā)現(xiàn),術(shù)后發(fā)生癌癥的患者移植前CEA平均水平較正常人高,但與未發(fā)生癌癥的肺移植患者無(wú)明顯差異.他們認(rèn)為,CEA水平或許只是基礎(chǔ)疾病的標(biāo)記,并不能預(yù)測(cè)移植后存活或惡性腫瘤的發(fā)生.

鑒于移植患者免疫功能低下,有更高的惡性腫瘤易患性,因此需要臨床醫(yī)生和患者及其家屬對(duì)此加以重視.無(wú)論是臨床復(fù)診還是日常生活,都不應(yīng)放過任何異常,以便盡可能早期診斷.

目前認(rèn)為,發(fā)現(xiàn)腫瘤后首先應(yīng)考慮以根治性手術(shù)切除病灶為主的綜合治療.肺移植后肺癌,其治療原則與一般肺癌治療相似[21],同時(shí)還應(yīng)考慮到肺移植術(shù)后患者的特殊性,有必要調(diào)整免疫抑制劑的治療方案,并兼顧移植物功能的維持.我們認(rèn)為,首先可將Tac更換為SRL,其次,在使用最小劑量維持移植物功能正常的前提下,盡早手術(shù);若失去手術(shù)機(jī)會(huì),則應(yīng)進(jìn)行放、化療,盡量提高患者生存質(zhì)量.移植肺的存在并非是肺癌手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥,只是有必要對(duì)全身情況進(jìn)行更全面的評(píng)估.本例患者最早是在CT上發(fā)現(xiàn)自體肺的占位,然而,發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已有轉(zhuǎn)移,失去了手術(shù)機(jī)會(huì),只能予以化療,而不能切除病灶,故遠(yuǎn)期生存受到限制.

總之,肺移植已日益成為治療終末期肺病的唯一方法,提高對(duì)肺移植后肺癌的認(rèn)識(shí)、診斷及治療水平,有利于提高肺移植患者的遠(yuǎn)期生存率.