王偉 尚立群 李學昌 李軍 文鋒 劉軍強

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤,其死亡率己占癌癥死亡之首.其中65%-70%的患者確診時為不宜手術的IIIb/IV期患者.而IIIb/IV期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)治療以化療為主,標準的一線化療方案是以鉑類為主的聯(lián)合方案(吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞賓)[1],一線化療能延長患者生存期,改善患者生存質量,但有效率僅30%-40%,中位生存期約10個月,因此對復發(fā)或初治無效患者的治療,需引入新的藥物及治療方法.多靶點抗葉酸化療藥物培美曲塞于2004年2月被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準用于惡性間皮瘤的治療,2004年8月被批準用于晚期NSCLC的二線治療.我院自2005年10月-2009年12月,應用培美曲塞治療63例晚期復發(fā)性NSCLC,療效確切,現(xiàn)報道如下.

1 對象和方法

1.1 研究對象 2005年10月-2009年12月我院收治的初治化療失敗或手術治療后復發(fā)轉移的NSCLC患者63例,均經病理學或細胞學證實,有可測量的臨床觀察指標,肝、腎功能及血象正常,近1個月內未接受其它抗腫瘤治療.63例患者中男性40例,女性23例,年齡35歲-82歲,中位年齡62歲,其中腺癌41例,鱗癌18例,大細胞癌2例,鱗腺癌2例.腫瘤及轉移部位:肺內原發(fā)灶、縱隔及淺表淋巴結、肺臟、肝臟、腦、骨、胸膜、惡性胸腔積液及皮膚.

1.2 既往治療情況 IIIb/IV期NSCLC既往曾接受一線或二線化療失敗的患者45例,其中接受1個化療方案治療者34例;接受2個以上化療方案患者11例;化療方案主要是吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽與順鉑或卡鉑等不同方案的聯(lián)合治療,其中曾接受靶向治療者12例,曾行放射治療者11例.

接受手術治療后復發(fā)或轉移的NSCLC 18例,術前分期IIb期5例、IIIa期13例,術后均接受2個-4個周期化療,化療方案同上,6例曾行術后放療.中位轉移時間13個月,轉移部位:縱隔淋巴結轉移8例、肺內轉移4例、腦轉移3例、多發(fā)骨轉移2例、胸膜轉移1例.63例患者的臨床資料見表1.

表 1 患者臨床資料(n=63)Tab 1 Clinical characteristics of patients (n=63)

1.3 治療方案 全部患者接受聯(lián)合化療.培美曲塞500 mg/m2第1天靜脈滴注+順鉑30 mg/m2第1、2、3天靜脈滴注;或培美曲塞500 mg/m2第1天靜脈滴注+卡鉑300 mg/m2第1天靜脈滴注,每3周為1個周期.共完成198個周期,中位周期數(shù)為4個周期(范圍1個-8個周期),其中3例患者聯(lián)合用藥4個周期后用培美曲塞單藥維持1個-4個周期.用藥前一周開始給予口服葉酸400 μg/d,持續(xù)到治療結束;用藥前1周給予維生素B121,000 μg肌內注射,每9周1次;用藥前1天、當天口服地塞米松7.5 mg.

1.4 評定標準 療效按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)實體瘤近期療效評定標準,分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進展(progressive disease, PD);不良反應根據(jù)WHO關于抗癌藥物毒性反應評定標準評價.

1. 5 隨訪與統(tǒng)計學方法 對所有患者進行隨訪,隨訪主要采用門診定期復查、電話詢問等.總生存時間(overall survival, OS)從入院開始到患者死亡或最后一次隨訪日,無疾病進展期(progression-free survival, PFS)從用培美曲塞化療開始至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨訪時間.使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件的Kaplan-Meier法統(tǒng)計生存期和無疾病進展期,并采用Log-rank檢驗組間差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 療效 隨訪至2010年5月,隨訪時間3.4個月-26.8個月,平均隨訪時間18.1個月.63例中CR 1例,PR 5例,SD 36例,PD 21例,疾病控制率66.7%(42/63).中位生存期為9.0個月(95%CI: 8.24-9.76),其中鱗癌8.5個月(95%CI: 7.94-9.06),腺癌10.0個月(95%CI:8.65-11.36),鱗癌和腺癌相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.179);1年生存率腺癌為21.7%(6/23),鱗癌為18.5%.中位無疾病進展時間5.0個月(95%CI:4.18-5.84),其中鱗癌3.0個月(95%CI: 1.56-4.45),腺癌5.5個月(95%CI: 4.32-6.68),鱗癌和腺癌相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)(圖1).

圖 1 腺癌和鱗癌的生存期和中位無疾病進展時間比較.A:腺癌和鱗癌的生存期比較(Log-rank,P=0.179);B:腺癌和鱗癌的中位無疾病進展時間比較(Log-rank,P=0.017).Fig 1 Comparison of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung.A: OS of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (Log-rank, P=0.179); B: PFS of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (Log-rank,P=0.017).

2.2 不良反應 63例患者均可評價毒性反應,I/II度和III/IV度粒細胞減少發(fā)生率分別為53.9%(34/63)和12.7%(8/63),共使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)治療10例(15.9%, 10/63),I/II度和III/IV度貧血發(fā)生率為46.0%(29/63)和9.5%(6/63),I/II度血小板下降33.3%(21/63),I/II度和III/IV度惡心、嘔吐發(fā)生率分別為61.9%(39/63)和14.3%(9/63).總體耐受性好,不良反應輕微.

3 討論

培美曲塞是一個新的結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的多靶點抗葉酸化療藥物,通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用.培美曲塞能夠抑制幾種與嘌呤和嘧啶分泌相關的葉酸依賴性酶,如胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS)、二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶(dihydroflate reductase, GARFT)的活性,通過對這些關鍵酶活性進行多靶點抑制,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少,從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成[2].

培美曲塞已表現(xiàn)出對多種腫瘤的抗癌活性,包括大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、間皮瘤及胃癌等[3].尤其值得注意的是,培美曲塞對骨髓抑制的發(fā)生率和嚴重程度明顯低于現(xiàn)在較為流行的一線化療藥物如多西他賽、吉西他濱、諾維本等.該藥已被美國FDA批準為NSCLC的標準二線治療方案[4].隨著培美曲塞廣泛用于臨床,由于其療效較好、較低的累積毒性及較低的副反應得到了廣泛的認可.鑒于此,FDA于2008年9月30日又正式批準增加培美曲塞的適應癥,允許其與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織學特性的NSCLC的一線治療方案.而培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的II期臨床研究[5]表明,培美曲塞/鉑類聯(lián)合方案的療效與其它常用的含鉑兩藥方案相似,而毒性反應的發(fā)生率則明顯較低.Hanna等[6]進行的一項大型隨機III期臨床研究顯示,對比單藥培美曲塞與多西紫杉醇二線治療NSCLC,無論有效率(9.1% vs 8.8%)、中位生存期(8.3個月 vs 7.9個月)還是1年生存率(均為29.7%),差異均無統(tǒng)計學意義,但是中性粒細胞下降、粒細胞性發(fā)熱及脫發(fā)等藥物不良反應在培美曲塞組明顯降低.以上多項大型II、III期臨床試驗表明,培美曲塞方案療效與其它一、二線方案相近,且不良反應低.鑒于此,本研究使用培美曲塞聯(lián)合鉑類治療初治失敗的或手術治療后復發(fā)轉移的NSCLC患者進行二線化療,希望改善患者生活質量,延長患者生命.

本研究結果表明,63例中CR 1例,PR 5例,SD 36例,PD 21例,疾病控制率66.7%(42/63).中位生存期為9.0個月,中位PFS為5.0個月,顯示出培美曲塞聯(lián)合鉑類對初治失敗或手術治療后復發(fā)的NSCLC患者的較好療效,與國外文獻[7,8]報道相似.

Scagliotti[9]于2008年報道了一項III期隨機對照臨床研究,將1,725例晚期NSCLC患者隨機分為2組,分別接受順鉑+吉西他濱(n=863)或順鉑+培美曲塞(n=862)治療,研究結果表明:在總生存期方面,順鉑+培美曲塞組不劣于順鉑+吉西他濱組.亞組分析表明:腺癌患者中,順鉑+培美曲塞組患者生存期優(yōu)于順鉑+吉西他濱組患者(n=847;12.6個月 vs 10.9個月),而在鱗癌患者中,順鉑+吉西他濱組患者生存期優(yōu)于順鉑+培美曲塞組患者(n=473;10.8個月 vs 9.4個月),該項研究首次表明培美曲塞對不同病理類型的肺癌其療效具有差異.本研究中我們比較了鱗癌和腺癌的中位PFS,鱗癌3.0個月,腺癌5.5個月,鱗癌和腺癌相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017),證實了培美曲塞對治療非鱗癌有優(yōu)勢,與Scagliotti報道一致.中位生存期鱗癌8.5個月,腺癌10.0個月,雖然腺癌比鱗癌延長1.5個月,但兩者無統(tǒng)計學差異,這有待于增大病例數(shù)并延長隨訪時間加以證實.

在毒副作用方面,III/IV度血液學和非血液學毒副作用少見,可見粒細胞減少及消化道反應,但發(fā)生率分別為12.7%、14.3%,經升白細胞及對癥治療后均可恢復,因此在毒副作用方面顯示出了良好的優(yōu)勢,所有患者并無因毒副作用不能耐受而停止化療.即使體能狀態(tài)評分為2的患者也顯示出良好的耐受性和較佳的安全性.

總之,培美曲塞與順鉑或卡鉑聯(lián)合對初治失敗或手術治療后復發(fā)的晚期NSCLC患者可獲得較高療效,且毒性低、耐受性、安全性好,是目前擁有較為理想近期療效的方案,值得在臨床中加以應用.但該方案的遠期療效還有待進一步大規(guī)模隨訪、統(tǒng)計并加以總結.