劉偉

(沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110024)

肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)是指內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其所屬分支而引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等。PE是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。近年來孕產(chǎn)期 (妊娠期、分娩期、產(chǎn)褥期)PE的發(fā)病率逐年上升，有研究報(bào)道孕產(chǎn)期PE的發(fā)病率約0.01% ～0.04%［1］，43% ～60%孕產(chǎn)期PET(肺血栓栓塞)發(fā)生在產(chǎn)后［2］。

筆者親歷一例妊娠早期 (12周)無誘因發(fā)生雙肺動脈主干栓塞孕婦，由于及時明確診斷才得以搶救成功。若發(fā)現(xiàn)不及時或處理不當(dāng)，約20%～30%的患者可立即死亡，幸存者仍有30%復(fù)發(fā)。因此孕產(chǎn)期PE越來越受到產(chǎn)科學(xué)者的高度重視，而對于孕產(chǎn)期血栓前狀態(tài) (妊娠期容易發(fā)生血栓栓塞的疾病狀態(tài)又稱易栓癥)的識別及預(yù)防更加重要?，F(xiàn)就PE的高危因素綜述如下。

1 遺傳性高危因素

某些女性具有血栓形成的遺傳缺陷，凝血和抗凝兩個系統(tǒng)的先天性缺陷可使靜脈血栓形成增加10倍以上，是導(dǎo)致婦女血栓栓塞及不良妊娠結(jié)局發(fā)生的主要原因。其不良妊娠結(jié)局有反復(fù)流產(chǎn)、妊娠中晚期胎兒死亡、死產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限 (fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、嚴(yán)重的先兆子癇、胎盤早剝、胎盤梗死等。遺傳性易栓癥 (inherited thrombophilia)是常染色體顯性遺傳病，是因遺傳性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而易發(fā)生血栓的一類疾病。導(dǎo)致妊娠期易栓癥的遺傳性因素主要有以下幾種。

1.1因子V Leiden(FvL)突變 是最常見的類型，可分為純合型及雜合型，雜合子形成血栓的危險性較正常人增加5～10倍，而純合子增加80倍，本突變由荷蘭Leiden大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，故命名為FvL突變。使得凝血酶生成增多，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，胎盤床血流紊亂，胎盤微血管血栓形成，主要與FGR及重度先兆子癇有關(guān)。

1.2 凝血酶原 (prothrombin，PT)G20210A突變發(fā)生率僅次于FvL突變。PT基因3'末端非翻譯區(qū)20210位點(diǎn)核苷酸發(fā)生C－A突變，此區(qū)可能在基因表達(dá)中起調(diào)控作用，它可能增強(qiáng)了PT基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯效率，或是使轉(zhuǎn)錄的mRNA穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致PT濃度與活性增高。PT在促凝血酶復(fù)合物的催化下變?yōu)榫哂谢钚缘哪?，后者是凝血過程中的促凝、抗凝及纖溶系統(tǒng)平衡的關(guān)鍵角色，它將纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白單體，交聯(lián)成網(wǎng)，形成血栓;又與血管內(nèi)皮細(xì)胞的血栓調(diào)節(jié)蛋白 (thrombomodulin，TM)結(jié)合，激活蛋白質(zhì) C抗凝系統(tǒng)。因此，具有PT G20210A突變的個體，血清中PT濃度與活性異常升高，使更多纖維蛋白單體聚集，打破了凝血各系統(tǒng)平衡，從而易于形成靜脈血栓。該突變的發(fā)生率在正常妊娠期婦女中為1%～3%，在不良妊娠結(jié)局的婦女中為10%左右，與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝和FGR的發(fā)生密切相關(guān)。PT G20210A突變在中國人中非常少見，并非PE的獨(dú)立危險因素［3］。

1.3 遺傳性抗凝血酶 (antithrombin，AT)缺乏癥AT是凝血酶的主要抑制物，它與肝素結(jié)合后引起構(gòu)型改變，以其暴露的精氨酸與因子Ⅻa、XIa、Xa、IXa、Ⅶa、Ⅱa的絲氨酸殘基結(jié)合使之失活。AT缺乏分兩型：Ⅰ型為AT含量及活性降低;Ⅱ型為AT含量正常，但功能降低。兩種類型都導(dǎo)致抗凝血酶活性不同程度的降低。在Ⅰ型及Ⅱ型的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)異?；颊咧?，發(fā)生血栓的幾率要高于Ⅱ型中的肝素結(jié)合位點(diǎn)異常，后者可增加其他易栓癥缺陷 (如FvL突變)的危險性。正常人群中AT缺乏的發(fā)生率是0.02%，靜脈血栓患者中的發(fā)生率是0.5%～1.0%，妊娠期高血壓疾病患者的血漿AT水平呈繼發(fā)性降低。AT缺乏與妊娠期及產(chǎn)褥期的血栓形成傾向相關(guān)，AT缺乏的婦女中高達(dá)70%在此期間有血栓形成，且流產(chǎn)及死胎的風(fēng)險均明顯升高［4］。

1.4 遺傳性蛋白C(PC)、蛋白S(PS)缺乏癥PC和PS均是由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白，其突變可導(dǎo)致蛋白合成提前終止或影響蛋白空間折疊而降低其穩(wěn)定性。PC是無活性的酶原，當(dāng)被內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體激活后成為活化蛋白C(APC)，使PC的活化增加20 000倍。PC是抗凝系統(tǒng)的關(guān)鍵成分，其基因缺損而影響PC系統(tǒng)的功能，為靜脈血栓栓塞癥常見的危險因素［5］。PS是APC發(fā)揮抗凝作用的重要輔助因子，PS存在時，APC通過選擇性地降解Va和Ⅷa，使二者失活，發(fā)揮抗凝作用;與磷脂間的親和力增加，形成APC－PS復(fù)合物，減少FVa和FⅧa與血小板膜的結(jié)合，從而抑制凝血過程;還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)等纖溶酶原激活物，增強(qiáng)纖溶活性，還可通過促進(jìn)纖溶抑制物的失活而激活纖溶系統(tǒng)。PC或PS缺乏者在妊娠期及產(chǎn)褥期血栓的發(fā)生率是10% ～19%［6］，在正常妊娠和妊娠并發(fā)癥中PC或PS缺乏的發(fā)生率分別為1%和7%［7］，可導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)。

1.5 異常纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)g)血癥 Fg是一種糖基化蛋白，由3條多肽鏈組成，許多學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)g基因多態(tài)性可引起血漿Fg水平增高，是易栓性疾病的獨(dú)立危險因素［8］。正常妊娠時高凝狀態(tài)是生理性的，在妊娠3個月左右，孕婦的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)發(fā)生變化，血漿Fg含量逐漸升高，部分凝血因子增加，血小板數(shù)量減少。凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的這些變化隨孕周的增加而加劇，此是機(jī)體的一種保護(hù)性生理變化，對加強(qiáng)胎盤附著部位剝離面的局部止血有重要意義;但又使母體血液處于血栓形成狀態(tài)，并與某些病理產(chǎn)科疾患有一定聯(lián)系。Fg升高導(dǎo)致病理性妊娠的機(jī)制可能為：(1)Fg通過轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，結(jié)合低密度脂蛋白，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，直接促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成;血漿Fg濃度升高可增強(qiáng)血小板的黏附和聚集，導(dǎo)致血栓形成;胎盤部位的血管病變和血栓形成又可導(dǎo)致妊娠丟失，如：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等; (2)Fg的異常分布。由于胎盤絨毛間隙纖維蛋白的沉積，蛻膜血管纖維素樣壞死，使胎盤灌注量下降，從而導(dǎo)致不良妊娠的發(fā)生;(3)高濃度Fg在短時間內(nèi)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞和 (或)血管壁其他細(xì)胞大量合成、分泌纖溶酶原活化抑制物－1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)，導(dǎo)致纖溶活性下降，血栓形成，管腔閉塞［9］。

1.6 PAI－1增多 PAI－1是tPA的抑制物，是血循環(huán)中抑制纖溶活性的主要物質(zhì)，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族。PAI－1存在于血漿中和血小板上，主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。妊娠以后，胎盤與子宮肌層也是生成PAI－1的重要部位。PAI－1基因定位于染色體7q21.2－22，全長12.2 kb，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，是由379個氨基酸組成、相對分子質(zhì)量為52 ku的糖蛋白。PAI－1基因啟動子區(qū)第675位核苷酸上1個G(鳥嘌呤)的插入/缺失 (4 G/5 G)多態(tài)性與血漿 PAI－1水平有關(guān)，4 G/4 G、4 G/5 G、5 G/5 G基因型個體中血漿PAI－1水平遞減，4 G/4 G純合子的血漿中PAI－1 水平比 5 G/5 G 高 25%［10］。

已證實(shí)PAI－1基因突變與多種血栓栓塞性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，PAI－1水平增高造成凝血功能增強(qiáng)，纖溶活性降低，在妊娠早中期合體滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動脈，重塑血管，大量的纖維蛋白或類纖維蛋白沉積于螺旋小動脈壁內(nèi)，而滋養(yǎng)細(xì)胞溶解纖維蛋白的能力降低，可引起胎盤微血栓形成、子宮胎盤血流量減少而引起胎盤功能不良，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、FGR、胎盤早剝、早產(chǎn)和死胎等。

1.7 亞甲基四氫葉酸還原酶 (5，10－methylene tetra hydrofolatere ductase，MTHFR)C677T突變和高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸是由同型半胱氨酸 (Hcy)代謝所需酶基因變異或營養(yǎng)不良導(dǎo)致的代謝所需維生素輔因子B6、B12、葉酸缺乏所致。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，蛋氨酸代謝是通過甲基在各物質(zhì)之間的轉(zhuǎn)移完成的，MTHFR是該過程中的一種酶，重要的輔因子有維生素B12和葉酸，其定位于染色體1p36.3，cDNA全長2.2 kb。MTHFR催化區(qū)域的第677位核苷酸可發(fā)生C－T突變，編碼的丙氨酸被纈氨酸取代，導(dǎo)致其活性和耐熱性下降。MTHFR的缺乏、功能異?；蚓S生素B12和葉酸的攝入不足可引起高同型半胱氨酸血癥，在孕早期對絨毛血管的形成有明顯的抑制作用，絨毛血管數(shù)目明顯減少，從而減少胚胎供血量，最終導(dǎo)致胚胎死亡;高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)管缺陷的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能是DNA和蛋白質(zhì)甲基化異常、胎盤梗死和對早期胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用;此外，尚可通過刺激氧自由基的產(chǎn)生和釋放，造成血管內(nèi)皮損傷和功能異常、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)，影響脂質(zhì)代謝，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，從而與胎盤梗死、胎盤早剝、FGR和妊娠期高血壓疾病的發(fā)生有關(guān)。

2 自身免疫性疾?。沽字C合征

抗磷脂綜合征 (antiphospholipidantibody syndrome，APS)是抗心磷脂抗體 (anticardiolipin，ACA)、狼瘡抗凝因子 (lupus anticoagulant，LA)等抗磷脂抗體陽性;以各種血栓癥狀、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等為臨床癥狀自身免疫性疾病。在APS患者中，有3/4有遺傳性凝血調(diào)節(jié)蛋白缺陷，如 PC、PS、PA－1、脂蛋白 (a)、FvL、PT G20210A的缺陷和遺傳性高半胱氨酸血癥。

3 獲得性高危因素

3.1 妊娠期血流動力學(xué)的改變 妊娠期婦女血容量生理性增加，靜脈血管擴(kuò)張，血流速度下降，在妊娠中晚期尤其是孕末期變化明顯。同時孕酮的增加，使靜脈平滑肌松弛，血流緩慢，下肢靜脈發(fā)生瘀血，增加了深靜脈血栓形成的可能性。有報(bào)道妊娠期婦女發(fā)生下肢深靜脈血栓發(fā)病率較非孕期高 6 倍［11］。

3.2 妊娠期高凝狀態(tài) 妊娠期一方面凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、X及纖維蛋白原、激肽釋放酶原均明顯升高，其中Fg、因子Ⅷ、因子Ⅶ增加最為明顯。另一方面妊娠期某些抗凝血成分如抗凝血酶Ⅲ和PS、PC水平降低，同時隨著孕周的增加，血小板激活增加及胎盤產(chǎn)生的纖溶酶原激活劑抑制物增加，導(dǎo)致妊娠晚期孕婦處于一種生理性、獲得性易栓狀態(tài)，這在生理情況下有利于孕婦產(chǎn)后快速、有效地止血，但同時也導(dǎo)致了易栓癥發(fā)病率的升高。

3.3 妊娠期靜脈回流障礙 增大的子宮壓迫髂靜脈及下腔靜脈，靜脈回流發(fā)生障礙，血流瘀滯［12］，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管壁發(fā)生改變，易導(dǎo)致血栓形成。由于左下肢靜脈回流至下腔靜脈的途經(jīng)迂回而延長，且左髂總靜脈受右髂總動脈受壓的因素影響，左下肢血栓形成較右側(cè)多見。

3.4 孕婦年齡 年齡＜35歲的婦女妊娠期間急性深靜脈血栓的發(fā)生率為0.6‰，年齡＞35歲者為1.2‰，是同齡非妊娠婦女的10倍［13］。

3.5 其他 剖宮產(chǎn)手術(shù)創(chuàng)傷及產(chǎn)傷，子宮肌層、胎盤蛻膜含有豐富的凝血活酶大量釋放，使血凝傾向增強(qiáng)，血栓發(fā)生的危險性進(jìn)一步升高［14］;肥胖、長期臥床、吸煙、多產(chǎn)、產(chǎn)后出血，使用止血藥及輸血、妊娠高血壓性疾病及慢性高血壓、圍產(chǎn)期心肌病、心功能不全、過度增大的子宮(羊水過多、合并子宮肌瘤、多胎妊娠)、下肢靜脈曲張等均為危險因素。

4 妊娠期特有的羊水栓塞

羊水栓塞綜合征 (amniotic fluicl embolism sydrome，AFES)是指在分娩過程中羊水進(jìn)入母體循環(huán)引起的PE、休克、DIC、腎功能衰竭或驟然死亡等一系列嚴(yán)重病癥的綜合征。羊水中的有形成分如胎兒的角化上皮細(xì)胞、毳毛、胎脂、胎糞和黏液進(jìn)入母體循環(huán)后，致母體過敏性休克和肺動脈栓塞，羊水中含有的促凝物質(zhì) (具有凝血活酶的作用)進(jìn)入母體后引起DIC。Masson［15］報(bào)道，羊水栓塞引起孕產(chǎn)婦死亡數(shù)占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10% ～20%。楊偉文等［16］報(bào)道，羊水栓塞致死者已上升為死因順位的首位。另據(jù)遼寧省圍生技術(shù)評審組報(bào)道，孕產(chǎn)婦因羊水栓塞致死者從2000年起已連續(xù)3年居死因首位。羊水進(jìn)入母體循環(huán)的機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：胎膜破裂口 (自然破膜、人工破膜、胎膜早破)、強(qiáng)直性子宮收縮、宮頸裂傷、胎盤早剝、前置胎盤、胎盤邊緣血竇破裂等引起子宮體或子宮頸有病理性開放的血管利于羊水進(jìn)入母體，過期妊娠等［17］。

5 結(jié)語

妊娠期、分娩期、產(chǎn)褥期都可以發(fā)生PE，雖然發(fā)病率低，但致死性高。其中以肺血栓栓塞癥及妊娠期特有的羊水栓塞為主，而脂肪栓塞及空氣栓塞在孕產(chǎn)期少見。孕產(chǎn)期上述的各種高危因素可能一個、或二個以上并存。而遺傳性高危因素可能是肺血栓栓塞癥的發(fā)病基礎(chǔ)卻以獲得性高危因素為誘因。對存在PE各種高危因素的孕產(chǎn)婦，均需嚴(yán)密監(jiān)測，早期預(yù)防，一旦發(fā)現(xiàn)可疑者，應(yīng)早期診斷和治療，以減少孕產(chǎn)婦死亡。

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