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        輔助性肝移植的研究進(jìn)展

        2011-08-15 00:45:28陳云飛楊洪吉
        實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2011年6期
        關(guān)鍵詞:供肝肝移植門靜脈

        陳云飛,楊洪吉

        (1.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心,四川成都610072)

        原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)已成為治療暴發(fā)性肝功能衰竭(fulminant hepatic failure,F(xiàn)HF)、急性肝功能衰竭及慢性終末期肝病(end-stage chronic liver disease)患者的重要治療手段[1]。ALF通常導(dǎo)致肝臟的代謝及合成功能突然喪失,臨床上常出現(xiàn)凝血障礙和肝性腦病,并且很快出現(xiàn)多器官功能衰竭,而限制了有充足時(shí)間去尋找合適的供肝。在英國(guó)、歐洲和美國(guó)ALF的主要病因是對(duì)乙酰氨基酚中毒和病毒性肝炎[2],并且這些原因引起ALF,大多數(shù)宿主肝細(xì)胞通常是可以再生的[3]。而OLT術(shù)后,使原肝肝細(xì)胞失去了再生的機(jī)會(huì),同時(shí)受體必須接受終身免疫抑制劑的治療。因此輔助性肝移植能緩解等待移植患者所面臨的供肝數(shù)量匱乏及供肝體積和功能的不足。綜上,ALT能幫助ALF患者穩(wěn)妥地渡過(guò)肝功能衰竭期,待受體原肝(native liver,NL)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)正常后可停用免疫抑制劑,并可切除將移植肝,還能緩解器官短缺的問(wèn)題。本文就ALT的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

        1 ALT的分類及之間的比較:

        ALT常用術(shù)式主要有三類,一類是異位輔助性肝移植(auxiliary heterotopic liver transplantation,AHLT),是將健康的全肝或肝臟的一部分植于受體盆腔內(nèi)或脊柱旁或右肝下結(jié)腸旁溝,以及近來(lái)有人移植在脾窩處,而不切除原有病肝這種方法盡管比較成功,但愈后不理想。二類是被廣泛接受的輔助性部分原位肝移植(auxiliary partial orthotopic liver transplantation,APOLT),現(xiàn)在已經(jīng)成為ALT的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,是將原左半肝或右半肝切除,再植入劈裂的部分供肝于原位。第三種術(shù)式是在APOLT基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的輔助性原位全肝移植(whole graft implantation,WGALT),這種術(shù)式是切除原肝右三葉植入整體供肝于原位。APOLT和WGALT相比AHLT似乎更具有優(yōu)勢(shì),有學(xué)者證實(shí)切除部分肝臟可以改善肝臟血流動(dòng)力學(xué),并且能減少肝組織壞死和減少肝臟毒性對(duì)機(jī)體造成的影響[4,5]。由于APOLT吻合方式符合正常解剖關(guān)系,肝距離右心房近,有利于移植肝靜脈回流,明顯減少肝靜脈血栓形成的機(jī)率。Quaglia[3]報(bào)道1994到2004年間49例患ALF者接受了APOLT,其中38(77.6%)名患者存活,20(52.6%)例停用了免疫抑制劑,6例正在逐漸減量免疫抑制劑,8例全量免疫抑制劑治療,4(8.2%)例切除原肝行二次OLT,11(22.4%)例于術(shù)后中位時(shí)間31天死亡。Azoulay[6]通過(guò)比較30例 OLT和12例 APOLT病例認(rèn)為:APOLT相比OLT而言術(shù)后并發(fā)癥更高、治療效果更差、需再次移植的機(jī)率更大。據(jù)歐洲12個(gè)肝移植中心統(tǒng)計(jì)顯示AHLT的術(shù)后死亡率為57%,而輔助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation,AOLT)的術(shù)后死亡率為30%。由于ALT存血流動(dòng)力學(xué)、原肝再生、靜脈血栓及遠(yuǎn)期療效不確定等因素,因此理論與臨床實(shí)踐還有一定的差距。

        2 ALT技術(shù)層面上的探討

        2.1 空間不足的探討 由于腹腔缺乏足夠空間,關(guān)腹后受體兩肝均有不同程度受壓,導(dǎo)致兩肝血液回流不暢,并且植入肝致膈肌抬高影響呼吸功能。近年來(lái)有人切除受體脾臟,將供肝植于脾窩以解決空間不足的問(wèn)題。在門脈高壓狀態(tài)的患者常伴有門脈系統(tǒng)血管擴(kuò)張,這有利于血管的重建,同時(shí)可起到相當(dāng)于分流的作用,因此人體脾窩部可以提供理想的移植空間[7]。

        2.2 肝動(dòng)脈血流是否重建的探討 目前肝動(dòng)脈血流重建與否尚存在爭(zhēng)議。Fan等[8]用鼠對(duì)比研究重建和不重建肝動(dòng)脈得出:重建組移植肝膽汁分泌量顯著增多,并且移植肝DNA合成速度明顯增快,因此重建肝動(dòng)脈的AHLT術(shù)后膽道相關(guān)并發(fā)癥顯著降低。原因在于膽道系統(tǒng)唯一血供源于肝動(dòng)脈,提供了充足的氧和能量,從而促進(jìn)膽汁合成,降低血液中黃嘌呤濃度,減輕再灌注時(shí)過(guò)氧化物對(duì)肝細(xì)胞的損傷[9]。相比對(duì)照組移植后AST的釋放下降了50%~70%,組織學(xué)上實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死、肝竇擴(kuò)張、肝萎縮等缺氧性病理?yè)p害也明顯減輕。研究已證實(shí),肝動(dòng)脈血供的建立可改善微循環(huán),降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ和Ⅱ類分子的表達(dá),減輕排斥反應(yīng),降低膽道并發(fā)癥的發(fā)生,從而提高了動(dòng)物的生存率和生存時(shí)間。綜上,重建肝動(dòng)脈血供是有利而無(wú)弊的。

        2.3 原肝與移植肝門靜脈血流競(jìng)爭(zhēng)的探討 怎樣解決門靜脈血流競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題呢?關(guān)鍵在于合理分配門靜脈血流。Schleimer等[10]用大鼠模型證實(shí)兩肝之間確實(shí)存在“競(jìng)爭(zhēng)”現(xiàn)象,獲得較少門靜脈血供的肝臟極可能發(fā)生萎縮。然而受體疾病不同也有所區(qū)別,如肝硬化、門脈高壓患者,由于原肝門脈壓力較高,大量血液逆流入移植肝,從而保證了充足移植肝門靜脈血供;然而代謝性肝臟疾病行AHLT的患者,因?yàn)樵螣o(wú)門脈高壓,血流阻力正常,移植肝門脈血供則可能不足。Kasahara等人證實(shí)部分縮窄門靜脈生存期為6周均明顯優(yōu)于完全結(jié)扎和不干預(yù)門靜脈[11]。同時(shí)也報(bào)道縮窄犬門靜脈使壓力升高50%,有一半的犬形成了門靜脈血栓。在FHF病人行AHLT時(shí),若原肝功能不可能恢復(fù),則可考慮同時(shí)結(jié)扎門靜脈,但隨后幾年有可能出現(xiàn)門靜脈高壓[12]。鑒于這種情況,完全結(jié)扎門靜脈從而保證移植肝灌注的措施在臨床上是不可取的。并且目前在人體上縮窄門靜脈無(wú)明確可行的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),如縮窄的位置、直徑、長(zhǎng)度、及縮窄所需的材料,目前這方面研究較少。此外,縮窄門靜脈后對(duì)遠(yuǎn)期血流動(dòng)力學(xué)的變化尚有待進(jìn)一步研究。在理論上,一條門靜脈無(wú)法滿足兩個(gè)全肝的需要,AHLT時(shí)可移植部分供肝來(lái)克服移植肝門靜脈血供不足,同時(shí)只要移植肝體積大小適宜,受體門脈壓力有望下降至正常,同時(shí)又可滿足移植肝門脈血供。

        2.4 門靜脈動(dòng)脈化的探討 近來(lái)AHLT加門靜脈動(dòng)脈化(portal vein arterialization,PVA)日益受到重視,這可能有助于急性肝衰竭患者恢復(fù)[13]。后來(lái)證實(shí)這一術(shù)式有利于移植肝的能量代謝和再生,原肝功能可在術(shù)后數(shù)月恢復(fù),并且初始幾個(gè)月里,移植肝雙重動(dòng)脈供血不會(huì)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變,但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步研究[14]。但隨后有學(xué)者報(bào)道PVA24月后患者死于門靜脈血栓[15]。Schleimer等[16,17]人提出目前AHLT加PVA的血流灌注量的調(diào)節(jié)還未形成標(biāo)準(zhǔn),他通過(guò)鼠實(shí)驗(yàn)得出將門靜脈內(nèi)的動(dòng)脈血量控制在適量甚至是偏低可降低移植肝血流微循環(huán)損害,從而延緩了移植肝的萎縮進(jìn)程。然而Fernández-Rodríguez 等[18]人對(duì)豬行 AHLT +PVA后,觀察到移植物再灌注可減少全身血管阻力指數(shù)和增加心臟指數(shù)以補(bǔ)償血流動(dòng)力學(xué)的改變,這對(duì)于健康患者是可代償調(diào)節(jié)的,但對(duì)于術(shù)前就存在血流高動(dòng)力學(xué)狀態(tài)時(shí)就意味著是一種禁忌癥??偨Y(jié)得出:門靜脈壓不高,估計(jì)門靜脈血流不能滿足移植肝代謝需要時(shí),行AHLT加PVA較為適宜,但是遠(yuǎn)期血流動(dòng)力學(xué)還有待進(jìn)一步研究,因此只能作為一個(gè)補(bǔ)救治療方法。

        2.5 有關(guān)肝臟營(yíng)養(yǎng)因子的探討 早在1976年Starzl等人就提出提出門脈血中的胰島素和胰高血糖素等因子對(duì)肝臟再生及功能恢復(fù)有促進(jìn)作用,他們稱之為:“肝臟營(yíng)養(yǎng)因”以及后來(lái)發(fā)現(xiàn)再生細(xì)胞因子如熱休克蛋白、HGF 、EGF、TGF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-8 等對(duì)肝細(xì)胞再生都有重要作用[19,20,21]。但也有學(xué)者提出胰島素和胰高血糖素具有協(xié)同調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Yu[22]提出除胰腺分泌的激素外,小腸分泌而來(lái)的營(yíng)養(yǎng)因子也對(duì)肝臟再生有促進(jìn)作用,后來(lái)證實(shí)來(lái)源于小腸上皮細(xì)胞。至此,肝營(yíng)養(yǎng)因子的本質(zhì)作用及作用機(jī)理與門靜脈血流競(jìng)爭(zhēng)之間的關(guān)系尚未完全明確。但如果缺乏肝臟營(yíng)養(yǎng)因子有可能出現(xiàn)移植肝萎縮。

        2.6 兩肝之間功能競(jìng)爭(zhēng)的問(wèn)題 通常原肝與移植肝功能競(jìng)爭(zhēng)會(huì)導(dǎo)致肝萎縮,功能競(jìng)爭(zhēng)即與門靜脈血供和肝臟營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān),因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)因子主要來(lái)自于門靜脈系統(tǒng)。因此要解決功能競(jìng)爭(zhēng)的問(wèn)題主要在于門靜脈血供的問(wèn)題。但也有實(shí)驗(yàn)表明門靜脈動(dòng)脈化時(shí),無(wú)門靜脈血供的移植肝短期內(nèi)未見(jiàn)明顯萎縮,原因在于ALF同時(shí)伴門脈高壓者,原肝不能完全利用門脈血中的營(yíng)養(yǎng)因子加上門脈反流致多余的因子進(jìn)入體循環(huán)被移植肝利用,但隨著原肝的逐步恢復(fù),剩余營(yíng)養(yǎng)因子越來(lái)越少移植肝本身又不能分泌,這就導(dǎo)致移植肝開(kāi)始逐步萎縮,據(jù)此移植肝在萎縮進(jìn)程中,受體也能度過(guò)肝功能衰竭期[23]。由此門靜脈吻合方式或供血血管的選擇要具情況而定,而不能形成常規(guī)。

        2.7 肝靜脈門靜脈吻合口血栓形成的問(wèn)題 由于移植肝遠(yuǎn)離宿主右心房,供肝靜脈流出道和肝竇壓力增大,從而增加了肝靜脈吻合口血栓形成的機(jī)率。另外供肝門靜脈與受體門靜脈作端側(cè)吻合,不僅增加了手術(shù)難度,而且吻合的靜脈血管極易扭曲,術(shù)后吻合口也易形成血栓。

        2.8 移植肝與受體體重比的探討 移植肝與受體體重比為0.8%是安全的,即可避免原發(fā)性移植肝無(wú)功能的情況出現(xiàn)。也有學(xué)者報(bào)道植入肝重量不應(yīng)小于受體體重的1% 。根據(jù)經(jīng)驗(yàn),僅需20%左右正常肝組織即可維持人體代謝需要。

        3 ALT術(shù)后相關(guān)問(wèn)題的探討

        3.1 術(shù)后兩肝的處置 如何處理兩肝,主要依據(jù)原肝疾病來(lái)確定[24,25]:①急性肝衰時(shí),為避免終生免疫治療和避免其誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)原肝肝細(xì)胞再生、恢復(fù)正常肝功能后在持續(xù)免疫抑制劑治療下切除移植肝;也可逐步撤退免疫藥物使供肝萎縮,但撤藥過(guò)程中有誘發(fā)急性排斥反應(yīng)的報(bào)道。②伴有硬化和可能惡變的慢性肝病,因發(fā)生肝癌的機(jī)率較高,最好切除原肝。③已有硬化或原肝持續(xù)向外釋放毒素的代謝性肝病,當(dāng)供肝完全再生行使功能時(shí),切除原肝可終止肝外器官受累。④非硬化代謝性肝病,原肝不存在釋放毒素及無(wú)肝外器官受累時(shí),且兩肝功能均良好可長(zhǎng)期共存。總之選擇處置肝臟的方式要考慮原肝疾病情況而定。

        3.2 術(shù)后肝臟功能評(píng)估 術(shù)后肝功能檢查只能代表兩個(gè)肝臟的共同功能,目前無(wú)法區(qū)分是那個(gè)肝臟行使功能使得肝功能好轉(zhuǎn)。因此須用其他方法間接評(píng)估各自肝的功能,方法有:①連續(xù)多點(diǎn)肝臟活檢能反應(yīng)肝再生情況和確診急慢性排斥反應(yīng)[26]。②99 mTc標(biāo)記的二甲乙酰苯胺亞氨基雙醋酸(HIDA)閃爍圖的肝膽閃爍成像是能間接檢測(cè)原肝肝細(xì)胞再生較準(zhǔn)確的指標(biāo)。③多普勒超聲是術(shù)后血管檢查最常用的方法,并且超聲下肝動(dòng)脈造影是診斷肝動(dòng)脈血栓的金標(biāo)準(zhǔn)[26]。④螺旋CT對(duì)肝臟體積的測(cè)量只是粗略評(píng)估。⑤MRCP對(duì)術(shù)后膽道并發(fā)癥的評(píng)估具有明顯優(yōu)勢(shì),MRA也是診斷血管并發(fā)癥的非侵入性檢查方法之一[27]。⑥介入放射學(xué)在評(píng)估肝移植血管并發(fā)癥方面也有獨(dú)到之處[28]。

        3.3 術(shù)后肝炎病毒再次感染的問(wèn)題 多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)ALF的主要病因是藥物性和病毒性肝炎所致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性或HBV-DNA陽(yáng)性患者ALT術(shù)后移植肝感染乙型肝炎病毒的機(jī)率為100%[29,30]。Francois 等[31]證實(shí)防治肝病毒再感染的有效措施是術(shù)后使用乙型肝炎免疫球蛋白。因此乙型肝炎免疫球蛋白的使用是有必要的。

        3.4 免疫抑制劑的停用 Girlanda等[32]報(bào)道,行ALT術(shù)后存活患者中有32%的病人完全停用了免疫抑制劑治療,平均停藥時(shí)間為術(shù)后19個(gè)月。2010年Farai等[33]報(bào)道了 ALT術(shù) 20例中 11例患者(65%的幸存者)已經(jīng)停用免疫抑制治療??傊?,原肝肝功能恢復(fù)后,最好切除移植肝,則可避免免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用。對(duì)于40歲以上或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)有肝臟再生結(jié)節(jié)者,術(shù)后原肝發(fā)生肝硬化的機(jī)率較高,然而當(dāng)原肝發(fā)生肝硬化時(shí),則需長(zhǎng)期免疫抑制劑治療以維持移植肝功能。

        4 小結(jié)

        ALT能幫助ALF患者渡過(guò)肝功能衰竭期,待受體原肝再生和功能恢復(fù)可停用免疫抑制劑治療,并可將移植肝切除,還能緩解器官短缺的問(wèn)題。歷經(jīng)數(shù)年,現(xiàn)已確定了ALT的適應(yīng)癥、手術(shù)方式、手術(shù)技巧以及相關(guān)處理。APOLT和WGALT相比AHLT似乎更具有優(yōu)勢(shì),切除部分肝能減少肝組織壞死和能緩解隨后發(fā)生肝臟毒性對(duì)機(jī)體的影響。ALT時(shí)重建肝動(dòng)脈血供是有利而無(wú)弊的,并且保證門靜脈供血是避免肝萎縮的有效措施;AHLT時(shí)脾窩部可以提供理想的移植空間;門靜脈壓不高的患者,采用門靜脈動(dòng)脈化可有效改善移植肝的微循環(huán);門靜脈高壓病人行AHLT時(shí)只要移植肝體積控制合適,就可能滿足移植肝所需門靜脈血供。但對(duì)如何建立正確門靜脈的血流,防止術(shù)后移植肝萎縮和門靜脈高壓的形成等問(wèn)題,還有待于進(jìn)一步研究。隨著研究的不斷深入,原肝與移植肝的相互作用、功能競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制將會(huì)明了,術(shù)后圍手術(shù)期處理也將更加完善。新型臨床免疫抑制劑和抗病毒藥物明顯降低了術(shù)后免疫排斥反應(yīng)和病毒再感染的發(fā)生率。隨著手術(shù)方式的改進(jìn)和上述各種技術(shù)問(wèn)題的解決,ALT的適應(yīng)證將不斷擴(kuò)大,與OLT互為補(bǔ)充。

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