羅傳燦 綜述 張國(guó)梁 審校

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是多種慢性肝病進(jìn)展至肝硬化的中間過(guò)程，其特征為以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積于肝臟，而肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）是HF時(shí)過(guò)量ECM的主要來(lái)源，各種致HF因素均以HSC作為最終靶細(xì)胞，激活的HSC大量增殖，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，分泌過(guò)多的ECM沉積于肝臟而導(dǎo)致HF的發(fā)生。這一復(fù)雜的病理過(guò)程是多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和一系列細(xì)胞信息分子網(wǎng)絡(luò)共同控制的結(jié)果，P38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路是絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK）家族的重要成員，現(xiàn)就有關(guān)研究綜述如下。

一、P38 MAPK通路在HF模型中的表達(dá)

吳文娟[1]等發(fā)現(xiàn)CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠隨著肝纖維化形成程度明顯加重，P38 MAPK在mRNA水平和蛋白水平都表現(xiàn)出增加的趨勢(shì)，并且主要表達(dá)于肝臟的間質(zhì)細(xì)胞，P38 MAPK在HF的形成中持續(xù)上調(diào)，與HF程度呈顯著正相關(guān)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)免疫組化及RT-PCR結(jié)果顯示，P-P38 MAPK在正常對(duì)照組中未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，而P38 MAPK mRNA僅有極少量表達(dá)，說(shuō)明在正常生理狀態(tài)下肝組織中P38 MAPK是以無(wú)活性的非磷酸化形成存在。在HF形成中，P38 MAPK被激活，活化的P38 MAPK參與了大鼠HF形成，另外免疫組化顯示P-P38 MAPK主要表達(dá)于肝間質(zhì)細(xì)胞的胞核中，可見(jiàn)P38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路主要作用于肝間質(zhì)細(xì)胞，推測(cè)P38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路可能通過(guò)誘導(dǎo)HSC的活化、增殖促進(jìn)HF的形成。Reeves等[2]發(fā)現(xiàn)，HSC轉(zhuǎn)分化中P38 MAPK作用的直接證據(jù)是其組成型活性在轉(zhuǎn)分化細(xì)胞較靜止型細(xì)胞為高，其抑制劑抑制了HSC活化。同時(shí)有學(xué)者也曾報(bào)道慢性肝損傷時(shí)P38 MAPK表達(dá)也增加，郭建紅等[3]發(fā)現(xiàn)慢性肝損傷組肝組織中P-P38 MAPK與預(yù)處理組相比明顯增強(qiáng)，提示慢性肝損與P38 MAPK的激活有關(guān)。以上研究顯示P38 MAPK信號(hào)通道在慢性肝損的肝組織、HF模型中與活化HSC中均表達(dá)增強(qiáng)，揭示了P38 MAPK信號(hào)通道在HF的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

二、P38 MAPK通路與促進(jìn)HF發(fā)生主要相關(guān)信號(hào)分子的關(guān)系

HSC是HF時(shí)肝臟細(xì)胞中ECM的主要來(lái)源細(xì)胞。在HF形成過(guò)程中有多種細(xì)胞因子參與，其中血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、瘦素（leptin，Lep）、c-Jun 氨基末端激酶（C-Jun N-terminal kinase，JNK）是重要的HSC激活細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)P38 MAPK通路與它們?cè)诖貶F過(guò)程中具有一定的相關(guān)性，同時(shí)受到多種因素調(diào)節(jié)，在體內(nèi)形成錯(cuò)綜復(fù)雜的作用網(wǎng)絡(luò)。

（一）與PDGF的關(guān)系 PDGF是強(qiáng)大的促細(xì)胞分裂劑，是體內(nèi)主要的促纖維化因子，在活化的HSC中，Lep、PDGF等細(xì)胞因子能通過(guò)Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus-ac-tivated kinase-signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT）途徑發(fā)揮作用，同時(shí)PDGF-BB還可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑，誘導(dǎo)活化的HSC分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），間接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，從而促進(jìn)了HF的形成，PDGF是目前已知多肽生長(zhǎng)因子中對(duì)HSC作用最強(qiáng)的有絲分裂原[4]。近年發(fā)現(xiàn)PDGF在促進(jìn)HSC增殖時(shí)，可檢測(cè)到包括P38 MAPK信號(hào)蛋白的活化[5]，因此PDGF與P38 MAPK在促進(jìn)HF的研究得到重視。Adachi等[6]研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB可呈劑量依賴性促進(jìn)LI-90細(xì)胞增殖，細(xì)胞數(shù)量明顯增加，用Mn-TBAP（可清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧）預(yù)處理LI-90細(xì)胞30min，發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制PDGF-BB的促增殖效應(yīng)，且有劑量依賴性。研究中觀察到PDGF-BB誘導(dǎo)星狀細(xì)胞內(nèi)表達(dá)NAD（P）H氧化酶，抑制該酶則抑制了PDGF-BB的促增殖效應(yīng)，表明NAD（P）H氧化酶在PDGF-BB誘導(dǎo)HSC增殖中的重要作用。研究者進(jìn)一步分析了PDGF-BB的作用機(jī)制ERK和P38 MAPK蛋白均被活化，然而ERK抑制劑PD98059、P38 MAPK抑制劑SB203580預(yù)處理LI-90細(xì)胞1h，發(fā)現(xiàn)SB203580組的抑制增殖效應(yīng)強(qiáng)于PD98059組。抑制NAD（P）H氧化酶可抑制P38 MAPK活化，但對(duì)ERK無(wú)影響，H2O2與PDGF-BB共同孵育，能抵消對(duì)P38 MAPK的抑制作用。以上研究說(shuō)明PDGFBB可誘導(dǎo)HSC細(xì)胞NAD（P）H氧化酶的表達(dá)，并生成活性氧進(jìn)而通過(guò)P38 MAPK信號(hào)通路發(fā)揮促進(jìn)HSC增殖的作用。Carloni V等[6]發(fā)現(xiàn)PDGF與HSC上相應(yīng)的受體結(jié)合后，主要通過(guò)MAPK信號(hào)通路蛋白如ERK和P38將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，促進(jìn)HSC的增殖。Adachi T等[8]發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶在HSC中表達(dá)，對(duì)PDGF-BB產(chǎn)生反應(yīng)后生成活性氧族（ROS），ROS通過(guò)P38 MAPK磷酸化作用使HSC增殖。

（二）與TGF-β的關(guān)系 TGF-β是一種對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和多種生理、病理過(guò)程起重要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。TGF-β因啟動(dòng)、促進(jìn)HSC活化而在HF形成過(guò)程中起重要作用，TGF是刺激HSC分泌ECM作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一，在HF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HSC中TGF-β信號(hào)主要通過(guò)ALKS/Smad2/3途徑傳遞，然而近年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)P38 MAPK在TGF-β介導(dǎo)的HSC效應(yīng)中也發(fā)揮著重要的作用。Tsukada等[8]發(fā)現(xiàn)TGF-β作用HSC后，可測(cè)到P38 MAPK蛋白的表達(dá)（包含磷酸化蛋白），而用P38 MAPK的特異性阻斷劑SB203580預(yù)孵育1h，則可以阻斷TGF-β誘導(dǎo)的P38 MAPK蛋白活性。他們還發(fā)現(xiàn)阻斷Smad信號(hào)通路并不影響基礎(chǔ)的和TGF-β誘導(dǎo)的P38 MAPK活性。同樣，阻斷P38 MAPK也不影響Smad信號(hào)通路，說(shuō)明P38 MAPK是TGFβ在HSC內(nèi)可獨(dú)立于Smad信號(hào)之外。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)TGF-β依賴的P38 MAPK途徑可以上調(diào)HSC細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，如I型膠原和凝血酶敏感素-2（TSP-2）。Cao等[9]研究也顯示，雙亞麻油酸磷脂膽堿通過(guò)抑制氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及相關(guān)的H202依賴的P38 MAPK活化，阻止了TGF-β磷酸化誘導(dǎo)的膠原mRNA增加。Schnabl[10]也發(fā)現(xiàn) TGF-β可不依賴 TGF-β/Smad2，由P38 MAPK途徑直接激活Smad3，使其磷酸化，最終可導(dǎo)致ECM的沉積。TGF-β誘導(dǎo)Ⅰ型膠原基因的表達(dá)部分受P38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)。研究者還發(fā)現(xiàn)阻斷P38 MAPK或Smad均可降低培養(yǎng)活化的和TGF-β誘導(dǎo)活化的HSCα1（Ⅰ）膠原基因的表達(dá)，而同時(shí)抑制兩條通路則α1（Ⅰ）膠原基因的表達(dá)幾乎完全被阻斷，P38既獨(dú)立調(diào)節(jié)HSCα1（Ⅰ）膠原基因表達(dá)又與Smad有協(xié)同作用，研究還發(fā)現(xiàn)增加HSCα1（Ⅰ）膠原mRNA穩(wěn)定性是由P38 MAPK介導(dǎo)的。曾有報(bào)道表明在培養(yǎng)的肌成纖維細(xì)胞中，TGF-β可先激活P38 MAPK通路，然后進(jìn)一步導(dǎo)致Smad3交聯(lián)區(qū)磷酸化，促使Smad3和Smad4異體復(fù)合物形成并移位核內(nèi)，結(jié)合到PAI-1啟動(dòng)子促進(jìn)基因的表達(dá)[11]。

（三）與IL的關(guān)系 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）與HSC活化、增殖的相關(guān)性也是近年涉及HF研究的熱點(diǎn)之一，不少研究表明IL-1在促進(jìn)HSC活化、增殖等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-1作用于HSC后如何使之激活并增殖，信號(hào)分子在細(xì)胞內(nèi)如何轉(zhuǎn)導(dǎo)是當(dāng)前學(xué)者們探究的熱點(diǎn)問(wèn)題。Zhang[12]等報(bào)道了IL-1通過(guò)對(duì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1mRNA（TIMP-1mRNA）表達(dá)的正向調(diào)節(jié)從而對(duì)HF的形成起直接作用，MAPK通路中JNK和P38在HSC的TIMP-1RNA表達(dá)中都起了重要作用。姚希賢[13]等發(fā)現(xiàn)IL-1β有明顯促大鼠HSCⅠ型膠原合成作用，阻斷P38 MAPK通路后，IL-1β的促HSCⅠ型膠原合成作用受到抑制。經(jīng)不同濃度P38特異性阻斷劑SB203580預(yù)處理的各組細(xì)胞，3H-脯氨酸（3H-Pro）摻入量與對(duì)照組（未用SB203580預(yù)處理）相比，其摻入量均明顯降低。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-10在抑制HSC的過(guò)程與抑制P38的活性下降有關(guān)。李濤[14]等發(fā)現(xiàn)加入1ng/ml的IL-10就可以引起HSC的PDGF mRNA和蛋白表達(dá)的降低，PDGF的下游信號(hào)MAPK通路蛋白ERK和P38蛋白的表達(dá)與對(duì)照組相比顯著降低，可能和1ng/ml的IL-10劑量尚不足及信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)放大作用有關(guān)。加大IL-10的劑量后HSC的PDGF及其下游信號(hào)蛋白ERK和P38蛋白的表達(dá)與對(duì)照組相比均顯著降低，并呈量效依賴關(guān)系，表明激活的HSC的一個(gè)重要的特征就是大量分裂增殖，而PDGF在HSC的分裂和增殖中起了關(guān)鍵作用，PDGF與HSC上相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活受體羥基端的酪氨酸激酶，通過(guò)下游的MAPK蛋白如ERK和P38將信號(hào)傳遞到核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖。提示IL-10能通過(guò)抑制HSC激活過(guò)程中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子PDGF及其下游信號(hào)蛋白ERK和P38的表達(dá)對(duì)HSC的激活過(guò)程產(chǎn)生影響。

（四）與Lep的關(guān)系 Lep是一種16U的蛋白質(zhì)，主要存在于脂肪細(xì)胞中，靜止的HSC很少表達(dá)Lep，在HSC活化時(shí)，Lep的合成和表達(dá)明顯增加[15]，它在HF形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）通過(guò)抑制膠原的降解而產(chǎn)生作用，由活化的HSC合成。Cao[16]研究瘦素誘導(dǎo)人HSC細(xì)胞系LX-2細(xì)胞表達(dá)TIMP-1的分子機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，Lep可磷酸化P38 MAPK蛋白并且呈劑量和時(shí)間依賴性，Lep濃度達(dá)75μg/L時(shí)效應(yīng)最明顯，而在此濃度作用下2h到24h活性達(dá)峰值，約為對(duì)照組的3.6倍。進(jìn)一步給予LX-2細(xì)胞JAK抑制劑AG490、過(guò)氧化氫酶、SB203580或負(fù)性P38 MAPK突變體，發(fā)現(xiàn)均可抑制P38 MAPK的活性，但ERK抑制劑PD098059沒(méi)有此效應(yīng)，說(shuō)明JAK和過(guò)氧化氫參與Lep誘導(dǎo)的LX-2細(xì)胞內(nèi)P38 MAPK途徑的活化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑制P38 MAPK通路也能抑制LX-2細(xì)胞Lep誘導(dǎo)的TIMP-1 mRNA的表達(dá)。認(rèn)為L(zhǎng)ep與受體結(jié)合，通過(guò)JAK途徑誘發(fā)過(guò)氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)H2O2依賴的P38 MAPK的活化，活化的P38 MAPK參與對(duì)LX-2細(xì)胞TIMP-1 mRNA的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步研究表明，H2O2激活ERK1/2和P38及JAK1和JAK2信號(hào)通路，抑制HSC基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinases-1，MMP-1）表達(dá)，促進(jìn)Ⅰ型膠原表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，二亞油酰磷脂酰膽堿（DLPC）或S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）都能阻斷ERK1/2和P38的磷酸化，抑制TIMP-1的表達(dá)[17]。它們還能阻止Lep或甲萘醌引起的H2O2產(chǎn)生，恢復(fù)消耗的谷胱苷肽，阻斷H2O2介導(dǎo)的ERK1/2和P38，完全抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)[18]。

（五）與JNK通路的關(guān)系 應(yīng)激活化蛋白激酶，又稱cjun氨基末端激酶（stress-activated protein kinase/C-Jun N-terminal kinase，SAPK/JNK）是MAPK家族的重要成員，能被多種炎性刺激因子所激活，對(duì)炎癥的發(fā)生、發(fā)展起重要作用，近年發(fā)現(xiàn)在激活的HSC中呈高表達(dá)，而通過(guò)阻斷JNK通路促進(jìn)HSC凋亡[19]。張一寧等[20]在探討膽汁酸調(diào)控肝星狀細(xì)胞促進(jìn)HF發(fā)生機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，甘氨鵝脫氧膽酸（GCDCA）能誘導(dǎo)P38及JNK磷酸化的作用導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞增殖的作用，還能提高該細(xì)胞HSC的動(dòng)能力，而JNK（SP600125）或P38（SB294002）的抑制因子能夠抑制膽汁酸的這種作用。Cao[21]等報(bào)道了一種肝臟纖維蛋白溶解原細(xì)胞因子來(lái)普汀，在HSC中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)增加H2O2的形成，而H2O2通過(guò)MAPK通路中P38和ERK1/2通路，激活JAK1和JAK2，刺激TIMP-1的產(chǎn)生，從而刺激膠原產(chǎn)生，HF形成。

三、P38 MAPK通路抑制HSC增殖

隨著P38 MAPK通路研究的進(jìn)一步深入，也有部分研究表明它在HF的形成過(guò)程中也存在負(fù)調(diào)節(jié)的作用。張亞平等[22]通過(guò)研究IL-1β上調(diào)大鼠HSCs的TIMP-1 mRNA表達(dá)與JNK和P38兩條通路在激活HSC過(guò)程中的作用，發(fā)現(xiàn)HSCs中兩條通路均可被IL-1激活，但所起作用完全不同，發(fā)現(xiàn)IL-1β刺激5min后，即見(jiàn)P38活化增強(qiáng)，30min時(shí)達(dá)到高峰，2h后則基本恢復(fù)初始水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)阻斷JNK通路可抑制HSCs TIMP-1 mRNA的表達(dá)，而阻斷P38通路卻可提高HSCs TIMP-1 mRNA的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示IL-1β可同時(shí)激活HSCs中JNK和P38兩條通路，盡管它們所起作用完全不同，但可相互作用共同調(diào)控TIMP-1 mRNA的表達(dá)，但JNK和P38通路相互作用的結(jié)果表現(xiàn)為上調(diào)TIMP-1 mRNA的表達(dá)。Schnabl[10]通過(guò)研究阻斷TAK1/JNK和P38 MAPK信號(hào)通路后對(duì)HSC的影響，發(fā)現(xiàn)阻斷P38 MAPK可減少α1（Ⅰ）型膠原mRNA的表達(dá)，但促進(jìn)HSC的增殖，而阻斷TAK1/JNK則起相反的作用，由此可以看出活化的P38 MAPK信號(hào)通路有抑制HSC增殖、增加膠原生成的功能。王聰?shù)萚23]在研究硫化氫在大鼠肝星狀細(xì)胞氧應(yīng)激中的作用時(shí)，通過(guò)鐵超載促進(jìn)HSC增殖復(fù)制肝纖維化模型發(fā)現(xiàn)激活的HSC中H2S含量減少、P38表達(dá)下調(diào)。給予外源性硫化氫供體硫氫化鈉能后細(xì)胞增殖減慢，使P38表達(dá)上調(diào)，緩解HSC增殖。給予內(nèi)源性H2S作用的KATP通道阻滯劑GLBN（格列苯脲）后H2S含量進(jìn)一步下降，P38表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)，HSC增殖加劇，從而發(fā)現(xiàn)氧應(yīng)激下H2S通過(guò)P38基因表達(dá)水平的調(diào)控對(duì)HSC細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，可抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

四、小結(jié)

P38 MAPK信號(hào)通路參與了對(duì)HSC的活化增殖、合成膠原的調(diào)節(jié)，與 PDGF、TGF-β、IL、Lep、JNK 等多種細(xì)胞因子共同參與促進(jìn)HSC激活、增殖、并合成、分泌細(xì)胞外ECM等多種物質(zhì)，使ECM合成與降解失衡，在肝臟內(nèi)過(guò)度沉積，肝臟結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致HF，但有部分研究表明其在對(duì)HSC起負(fù)調(diào)節(jié)作用，可見(jiàn)HSC的激活、增殖是一個(gè)有多種細(xì)胞因子、多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與的復(fù)雜的病理生理過(guò)程，P38 MAPK可能與細(xì)胞內(nèi)其他的信號(hào)通路產(chǎn)生交叉，使作用機(jī)制更趨復(fù)雜，而多項(xiàng)研究表明P38 MAPK是其中極其重要組成部分。針對(duì)P38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究不僅有助于更深入地探討HF發(fā)病的分子機(jī)制，為HF的防治研究提供更多積極有效的干預(yù)措施與方法。

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