沈亞偉 郝建

維甲酸治療肺氣腫的研究進(jìn)展

沈亞偉 郝建

維甲酸通過拮抗蛋白酶來治療肺氣腫是目前臨床上最有希望治療藥物。近年來的研究表明，各種因素致氣道、肺組織的損害導(dǎo)致慢性阻塞性肺氣腫形成，使得肺功能下降或障礙是不可逆損害，但應(yīng)用維甲酸治療可以改變肺氣腫恢復(fù)的可逆性。本文主要介紹維甲酸治療作用機(jī)制及其一些最新的研究進(jìn)展，并重點(diǎn)探討了與其抑制肺氣腫形成的相互關(guān)系。

慢性阻塞性肺氣腫;全反式維甲酸;炎性細(xì)胞;炎性介質(zhì);細(xì)胞因子

目前臨床上治療COPD的方法有很多，但都只能是對(duì)癥治療，僅起到改善癥狀的作用，不能逆轉(zhuǎn)肺氣腫肺組織的病理改變。隨著對(duì)肺氣腫治療的深入研究，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸可以逆轉(zhuǎn)肺氣腫動(dòng)物的病理改變，為治療人類肺氣腫提供了新的方法和思路。因此，本文就全反式維甲酸治療肺氣腫的研究進(jìn)展綜述如下。

1 常規(guī)治療方法

包括內(nèi)科療法和外科療法。內(nèi)科療法多只能改善癥狀，減輕氣流受限，緩解氣喘癥狀，提高患者血氧含量。如氧療可以改善缺氧造成的胸悶和呼吸困難，減輕因慢性缺氧對(duì)重要的組織氣管造成的損害。支氣管舒張劑可以減輕平滑肌痙攣，擴(kuò)張支氣管減慢疾病發(fā)展。必要時(shí)加用糖皮質(zhì)激素控制病情提高患者耐受。急性加重期時(shí)還須應(yīng)用抗生素類藥物治療感染，防止肺氣腫的進(jìn)一步惡化。外科療法多用于終末期肺氣腫患者，切除部分過度膨脹肺組織，增加細(xì)小支氣管壁彈性回縮力，改善呼吸泵功能，恢復(fù)肺血流和換氣比值，減低右心室負(fù)荷。但其局限性在于對(duì)慢性缺氧呼吸功能衰竭的患者手術(shù)本身就有很大風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)后并不能組織剩余肺組織的病理進(jìn)展。

2 全反式維甲酸(ATRA)治療肺氣腫

長(zhǎng)期以來人們已經(jīng)知道ATRA有著廣泛的生物學(xué)作用，例如參與調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞的激活，促進(jìn)發(fā)育組織上皮細(xì)胞的增殖、分化等。臨床上通常用于治療皮膚病和血液系統(tǒng)腫瘤［1］。

1997年，Massaro GD和Massaro D首次報(bào)道ATRA不僅能促進(jìn)發(fā)育期大鼠肺泡形成，還能促進(jìn)成熟肺組織損傷后的修復(fù)過程.并可部分逆轉(zhuǎn)彈性蛋白誘導(dǎo)的肺氣腫［2］。他們對(duì)豬胰蛋白酶造成的肺氣腫大鼠模型應(yīng)用ATRA14 d后比較各cytokines處理組之間肺泡容積和肺泡數(shù)，發(fā)現(xiàn)未接受ATRA治療的肺氣腫大鼠的肺泡容積較正常對(duì)照組增加了18%，而肺泡數(shù)則減少了45%。接受ATRA治療的肺氣腫大鼠則與正常對(duì)照組數(shù)據(jù)接近。說明ATRA逆轉(zhuǎn)了由胰蛋白酶導(dǎo)致的肺氣腫肺組織的破壞，新的肺泡得到再生。由此引起學(xué)術(shù)界的普遍關(guān)注，掀起了對(duì)ATRA治療肺氣腫研究的熱潮。目前認(rèn)為ATRA可調(diào)節(jié)肺形態(tài)發(fā)生相關(guān)基因的開放或關(guān)閉，在肺臟發(fā)育、細(xì)胞分化、基因表達(dá)等方面有重要調(diào)控作用。可使肺氣腫患者肺泡上皮重新修復(fù)和氣道重建，逐步恢復(fù)肺泡功能，因此為治療肺氣腫等嚴(yán)重肺部疾病提供了希望。

ATRA是維生素A(VitA)的一類活性最強(qiáng)的衍生物，它在人體細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化受到嚴(yán)格的代謝通路調(diào)控［3］。人從食物中攝取的視黃苷酸酯和β胡蘿卜素，在小腸中轉(zhuǎn)化為VitA，進(jìn)入肝臟后恢復(fù)為視黃苷酸酯并儲(chǔ)存于肝臟中。經(jīng)肝臟代謝以視黃醇的形式釋放入血并被運(yùn)送到含有視黃基結(jié)合蛋白的靶組織，視黃醇在這里以脂質(zhì)形式儲(chǔ)存。此后視黃醇在視黃醇脫氫酶氧化作用下轉(zhuǎn)化為尚未活化的終產(chǎn)物視黃醛，再通過乙醛脫氫酶氧化為活化的配位體ATRA。代謝過程中，視黃醛代謝物和ATRA維持視黃醛結(jié)合蛋白的形式，ATRA自我調(diào)控其局部濃度。

ATRA實(shí)際上是一種細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，作用主要體現(xiàn)在一方面可以調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄活性，另一方面可以參與其他轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。而ATRA的生物學(xué)作用的發(fā)揮則有賴于ATRA與其受體的特異性結(jié)合，進(jìn)而結(jié)合相應(yīng)的DNA區(qū)域調(diào)節(jié)臨近的靶基因的表達(dá)。這些特異性受體存在于靶細(xì)胞核內(nèi)，一般稱之為維甲酸受體。受體根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)合配體的特異性分為兩類，ATRA A受體(RARs)和ATRA X受體(RXRs)。RARs與ATRA及9-順式維甲酸結(jié)合，RXRs只能與9-順式維甲酸結(jié)合。RARs和RXRs都包括三個(gè)亞型αβγ，他們是配位活性轉(zhuǎn)錄因子。基因分析已證實(shí)RAR-α存在于所有細(xì)胞，表達(dá)微量，主要負(fù)責(zé)影響大鼠肺泡形成的前50 d以內(nèi)，維持肺泡正常體積，數(shù)量及表面積［4］;RAR-β是出生后早期肺泡形成的內(nèi)源性抑制物，在胚胎期可能有抑制肺泡過度分化的作用;RAR-γ是出生28 d后肺泡形成所必須的，與配體結(jié)合后減小肺泡壁厚度，減少肺泡的破壞。研究表明RAR-γ可能是RXR-α的異構(gòu)體，是RA誘導(dǎo)肺泡形成的關(guān)鍵受體。ATRA與相應(yīng)受體結(jié)合后，再與核內(nèi)DNA的具體序列(通常稱之為激素應(yīng)答元件，視黃酸反應(yīng)元件RARE是其中的典型代表)相互作用，便可以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞分化和基質(zhì)的代謝。故ATRA與核內(nèi)DNA的直接接觸是他們發(fā)揮生物活性的分子基礎(chǔ).研究證明肺組織內(nèi)存在ATRA受體，在肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中都有此類受體表達(dá)。這就為ATRA促進(jìn)和修復(fù)肺泡，治療肺氣腫提供了有力的理論依據(jù)。

實(shí)踐方面，目前多項(xiàng)試驗(yàn)已證實(shí)ATRA可逆轉(zhuǎn)肺氣腫大鼠模型的肺部病理改變，促進(jìn)肺組織分化形成。其機(jī)制可能有以下幾方面:

2.1 ATRA與肺臟發(fā)育 肺臟發(fā)育過程中肺泡隔的形成和肺泡上皮的完整發(fā)育是兩個(gè)關(guān)鍵條件，沒有肺泡隔的形成，肺臟就無法形成有效肺泡，導(dǎo)致肺泡增大而肺泡的數(shù)目明顯減少，形成肺大泡，肺內(nèi)表面積的急劇減少，通氣/血流比值大幅下降，從而出現(xiàn)肺氣腫樣改變;沒有完整的肺泡上皮細(xì)胞，就不能實(shí)現(xiàn)肺臟正常的換氣功能。ATRA對(duì)肺泡隔和肺泡上皮的形成都有促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)在肺泡周圍的間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含有豐富的ATRA顆粒，其含量隨著肺泡隔的形成數(shù)量正相關(guān)。在給予幼年大鼠無VitA飲食飼養(yǎng)，大鼠肺泡隔的形成明顯減少;而給予大鼠ATRA飲食飼養(yǎng)則可以增加肺泡的形成。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查提示支氣管肺發(fā)育不良的極低出生體重患兒體內(nèi)大都存在VitA的缺乏，且缺乏程度與病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。對(duì)他們肌內(nèi)注射VitA可使這些患兒的發(fā)病率降低40%。推測(cè)外源性的ATRA可以上調(diào)肺泡隔成纖維細(xì)胞中彈性蛋白的表達(dá)。ATRA可以促進(jìn)上皮細(xì)胞生成［5］。給予受損的皮膚ATRA可以促進(jìn)上皮再生，創(chuàng)面膠原合成速度加快以及血管生成。ATRA對(duì)肺臟也有類似作用，促進(jìn)受損肺泡上皮修復(fù)，加速肺泡形成。據(jù)報(bào)道，對(duì)高氧環(huán)境下造成肺損傷的大鼠應(yīng)用ATRA可增加大鼠的新生肺泡數(shù)量，并且在脫離高氧環(huán)境后繼續(xù)應(yīng)用ATRA幾周后其肺泡化進(jìn)程還可明顯加速［6］。Massaro GD和Massaro D對(duì)地塞米松處理過后的剛出生大鼠(已知地塞米松通過抑制細(xì)胞分裂減少肺泡的細(xì)胞的增殖并使肺泡壁變薄而更容易破壞從而阻礙正常的肺泡發(fā)育)應(yīng)用ATRA后可以逆轉(zhuǎn)地塞米松的抑制作用，促進(jìn)肺泡形成。推測(cè)適當(dāng)劑量的ATRA可能是通過刺激細(xì)胞外信號(hào)通路ERK1活化誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)肺泡的形成［7］。另外ATRA在早期肺臟發(fā)育過程中調(diào)節(jié)眾多細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)也是重要原因。

2.2 ATRA與蛋白酶/抗蛋白酶 目前認(rèn)為蛋白酶/抗蛋白酶失衡是肺氣腫發(fā)生的主要機(jī)制。蛋白酶包括嗜中性蛋白酶、組織蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶(MMPs);抗蛋白酶包括抗胰蛋白酶-α1，金屬蛋白酶組織抑制物等(TIMPs)。實(shí)驗(yàn)表明 ATRA主要通過下調(diào) MMPs，上調(diào)TIMPs，減少蛋白酶的破壞作用，減少細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積，阻礙異常膠原重塑，提高組織抗蛋白酶分解能力，從而起到保護(hù)肺組織作用。MMP-1、2、9、12具有彈性纖維降解活性，大量存在于轉(zhuǎn)基因和基因敲除鼠、肺氣腫患者支氣管肺泡灌洗液中，提示與肺氣腫的形成和病情進(jìn)展密切相關(guān)，直接參與肺泡間隔彈性纖維的破壞直接相關(guān)［8］。其中MMP-9活性可以作為判定肺氣腫發(fā)展的一個(gè)有用指標(biāo)，TIMP-1則是拮抗MMP-9的組織抑制物。Jenny等［9］將ATRA臨床用于肺氣腫患者12周后，發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組血液中MMP-9明顯降低，TIMP-1含量顯著增加，MMP-9/TIMP-1比例接近于正常人。Frankenberger等［10］發(fā)現(xiàn)ATRA可以下調(diào)人類支氣管肺泡灌洗液中MMP-9水平，上調(diào)TIMP-1水平，平衡MMP-9/TIMP-1的表達(dá)。我國(guó)學(xué)者安立等［11］也發(fā)現(xiàn)在對(duì)煙熏造成的肺氣腫大鼠應(yīng)用ATRA后可降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)，使肺臟基質(zhì)降解減少。王舒［12］等在胚肺成纖維三維立體培養(yǎng)過程中加入細(xì)胞因子誘導(dǎo)MMPs表達(dá)，同時(shí)加入ATRA發(fā)現(xiàn)抑制了MMP-1的表達(dá)及MMP-3和MMP-9的活化，并且削弱了中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶對(duì)TIMP-1、2的清除作用，進(jìn)而抑制了膠原的降解，保護(hù)了肺組織。MMP-12在肺組織多種細(xì)胞內(nèi)均有微量表達(dá)，是破壞細(xì)胞外基質(zhì)的重要因素之一。TIMP-2則是與之相對(duì)應(yīng)的拮抗物質(zhì)，可隨著MMP-12的上調(diào)而上調(diào)，以平衡蛋白的分解過程。ATRA可以上調(diào)TIMP-2，特異性拮抗MMP-12蛋白分解作用，減輕肺臟破壞［13］。眾多國(guó)內(nèi)外研究都表明ATRA可以有效的協(xié)調(diào)MMPs/TIMPs平衡，保護(hù)肺臟避免被蛋白酶降解。

2.3 ATRA與炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)過程復(fù)雜，涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與。當(dāng)某種有害因素導(dǎo)致肺組織中的炎癥細(xì)胞活化和聚集時(shí)，一方面釋放破壞肺組織的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子增多，使細(xì)胞外基質(zhì)降解過度，肺泡和氣道受損;另一方面又可釋放細(xì)胞因子啟動(dòng)局部組織修復(fù)，若修復(fù)異常則可引起纖維組織的增生和無效氣道的重建。參與肺組織分解破壞的炎癥因素包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、白介素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β。ATRA對(duì)炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子都有不同程度的調(diào)控作用，從而減輕肺組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

ATRA在分子水平調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化。實(shí)時(shí)PCR分析表明，ATRA刺激后的細(xì)胞表達(dá)Th1相關(guān)基因T-bet下降，而Th2相關(guān)基因如GATA-3、c-MAF和STAT6 mRNA表達(dá)呈時(shí)間依賴性升高。說明ATRA可以抑制人類T細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中的Thl反應(yīng)，增強(qiáng)Th2應(yīng)答。Dawson［14］等利用抗CD3抗體標(biāo)記的外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)，培養(yǎng)液中加入不同濃度的ATRA，發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-5及IL-13 mRNA表達(dá)能力提高，蛋白合成增加;γ干擾素、IL-2、IL-12和腫瘤壞死因子α水平減低，所有效應(yīng)呈劑量依賴性變化。

TGF-β存在于所有組織中，尤其在骨、肺、腎及胎盤組織中含量豐富，可以抑制肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖，有報(bào)道認(rèn)為TGF-β1對(duì)肺泡Ⅱ型上皮AECⅡ的增生修復(fù)有明顯的抑制作用。相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了高氧暴露14天時(shí)大鼠肺組織明顯纖維化同時(shí)，TGF-β1 mRNA及蛋白表達(dá)明顯增加，提示TGF-β1與高氧肺纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。單核細(xì)胞趨化蛋白l(MCP-1)特異性趨化單核細(xì)胞，對(duì)T淋巴細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞亦有作用。在用香煙誘導(dǎo)發(fā)生肺氣腫的模型鼠氣管內(nèi)滴注MCP-1可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，并進(jìn)一步加強(qiáng)了肺氣腫的病理改變［15］。辛建保［16］等對(duì)煙霧暴露造模后的肺氣腫大鼠給ATRA20 mg/kg每日灌胃30 d后，發(fā)現(xiàn)肺組織MCP-1和TGF-β較單純煙霧暴露組明顯降低。提示ATRA可以降低上述兩種細(xì)胞因子在肺內(nèi)的表達(dá)。

TNF-α是單核巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素(LPS)、炎癥介質(zhì)、IL-1等細(xì)胞因子作用下生成的一種多肽，以自分泌的方式促進(jìn)自身的合成，其生成受轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后機(jī)制的嚴(yán)密調(diào)控［17］。TNF-α對(duì)肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展有促進(jìn)作用，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)、血管生成和組織纖維化。如趨化白細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞外滲，并向炎癥部位遷移，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生;刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附因子(VCAM-1)，促進(jìn)上皮細(xì)胞IL21、IL28等受體的表達(dá);誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞生成IL28，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞在細(xì)胞外的蛋白分解作用;還可直接作用于氣道上皮，誘導(dǎo)氣道黏液細(xì)胞化生和高分泌，阻礙了纖毛上皮的廓清運(yùn)動(dòng)。TNF-α還可刺激巨噬細(xì)胞合成并釋放MMPs［18］。ATRA則可以降低組織中 TNF-α的表達(dá)，減輕組織炎癥反應(yīng)和破壞。

另外陳明［19］等發(fā)現(xiàn)ATRA可以降低肺氣腫患者外周血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白NGAL含量，上調(diào)TIMP-1的表達(dá)，NGAL是一種具有保護(hù)、調(diào)節(jié)MMP-9的活性細(xì)胞因子，參與免疫炎癥反應(yīng)。

2.4 ATRA與抗氧化 由于炎癥、理化因素引起的細(xì)胞內(nèi)氧自由基增加，將對(duì)細(xì)胞造成損傷甚至凋亡。ATRA是公認(rèn)的抗氧化劑，它本身就可以促進(jìn)氧自由基清除酶超氧化物歧化酶(SOD)的生成，清除細(xì)胞內(nèi)部分氧自由基，從而降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，減少細(xì)胞凋亡。

ATRA還可以通過阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑保護(hù)肺組織免遭破壞。氧自由基是誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(MAPKsmitogen-activated protein kinases)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷酸化的重要因素。而磷酸化的MAPKs是細(xì)胞增殖、分化、凋亡等信息傳遞途徑的交匯點(diǎn)和共同通路，在介導(dǎo)氧化應(yīng)激過程中扮演重要角色［20］，可以誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，破壞肺泡。Palm LA［21］等研究表明，ATRA 能上調(diào) MAPKs磷酸酶-1、-2 表達(dá)，抑制磷酸化，從而阻礙MAPKs活化。李文斌［22］等發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激條件下，早產(chǎn)大鼠MAPKs磷酸化水平明顯增高，同時(shí)肺細(xì)胞凋亡增加、增殖受抑，ATRA治療后明顯下調(diào)高氧暴露后MAPKs磷酸化表達(dá)，同時(shí)肺泡細(xì)胞凋亡減少、增殖增加。提示MAPKs通路在介導(dǎo)高氧誘導(dǎo)的肺細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，而ATRA則阻礙了MAPKs通路，起到抗氧化損傷作用，保護(hù)了肺泡細(xì)胞。Ozer［23］等也發(fā)現(xiàn)，高氧條件下致新生大鼠肺損傷后給予外源性ATRA可改善肺泡結(jié)構(gòu)、降低肺纖維化程度。

目前的研究也遇到一些問題尚難以解答，例如ATRA可能對(duì)某些物種并沒有治療效果，Edgar［24］等報(bào)道在對(duì)48只成年肺氣腫模型大鼠應(yīng)用ATRA(12.5ug)腹腔注射后，各組間未發(fā)現(xiàn)蛋白酶的表達(dá)有變化，肺泡大小也沒有顯著差異，未能逆轉(zhuǎn)肺氣腫。這個(gè)實(shí)驗(yàn)與Massro的實(shí)驗(yàn)唯一不同之處在于老鼠的種系不同。提示ATRA的在治療作用存在物種選擇性，可能與不同物種肺組織內(nèi)ATRA受體種類和含量不同有關(guān)。但也有部分報(bào)道指出并非是物種決定作用而是給藥劑量決定作用。Sian V.Stinchcombe和Malcolm Maden對(duì)兩個(gè)種系的ICR和NIHS大鼠先用地塞米松處理造成肺氣腫樣改變，接著對(duì)兩組大鼠給予相同劑量2 mg/kgATRA治療，發(fā)現(xiàn)NIHS大鼠肺泡再生，而ICR大鼠并沒有任何反應(yīng)。緊接著對(duì)ICR大鼠加大劑量到10 mg/kgATRA治療發(fā)現(xiàn)肺泡再生。提示ATRA的治療劑量還有待進(jìn)一步的研究。另有實(shí)驗(yàn)表明RAR-γ基因缺乏大鼠不能形成正常的肺泡結(jié)構(gòu)，而RAR-β基因缺乏的大鼠則仍舊能形成大量肺泡結(jié)構(gòu)［25］。表明ATRA受體在ATRA治療過程中發(fā)揮了重要作用，但具體機(jī)制還不明了。此外Roth MD［26］等對(duì)5所大學(xué)附院148例肺氣腫患者應(yīng)用低劑量1 mg/kg/d和高劑量2 mg/kg/dATRA六個(gè)月。并未觀察到患者肺氣腫癥狀有明顯的改善，只是在肺彌散量、CT密度值等發(fā)現(xiàn)有劑量和時(shí)間相關(guān)性。說明即使ATRA能夠促進(jìn)肺泡再生，逆轉(zhuǎn)肺氣腫，但是否能夠促進(jìn)肺功能的提高，改善患者癥狀仍有待進(jìn)一步的證實(shí)。

綜上所述，有關(guān)ATRA在治療肺氣腫，逆轉(zhuǎn)病理變化方面的研究尚處在摸索階段，但仍舊顯示了誘人的前景，為最終攻克肺氣腫提供了希望。

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COPD;RA;Inflammatory cells;Inflammatory mediators;

310007安徽醫(yī)科大學(xué)杭州解放軍臨床學(xué)院/杭州128醫(yī)院心肺康復(fù)中心

郝建 E-mail:jianhao105@163.com