楊明俊，楊慶堯，楊曉彤，，*

(1.上海師范大學微生物與免疫學研究所，上海 200234; 2.上海芝草生物技術有限公司，上海 200234)

云芝糖肽的免疫和抗腫瘤藥理活性研究進展

楊明俊1，楊慶堯2，楊曉彤1，2，*

(1.上海師范大學微生物與免疫學研究所，上海 200234; 2.上海芝草生物技術有限公司，上海 200234)

對云芝糖肽在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等方面藥理活性及其作用機制的最新研究進展作了綜述，介紹了云芝糖肽對機體免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用，以及云芝糖肽通過線粒體通路和死亡受體通路誘導腫瘤細胞凋亡的作用機制和抑制前列腺癌干細胞進而預防腫瘤發(fā)生的機制。

云芝糖肽，藥理活性，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)

云芝糖肽(Trametes versicolorPolysaccharopeptide，PSP)是從云芝Cov－1菌株深層發(fā)酵菌絲體中提取的一種結(jié)合蛋白多糖，電泳分子量約為100ku，其中多糖占90%，多肽占10%，糖肽鍵的連接方式為N－連接［1－2］。PSP的多糖部分主鏈以β－［1，3］和α－［1，4］糖苷鍵鏈接而成，主要成分為葡萄糖，還有半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖和少量鼠李糖。多肽部分由18種氨基酸組成，多數(shù)為酸性氨基酸，其中天冬氨酸和谷氨酸的含量最為豐富［3］。PSP是國家級二類新藥，臨床應用于癌癥患者，可提高機體自身免疫力，拮抗放療、化療的毒副作用，提高生活質(zhì)量，延長生存期。PSP也可用于亞健康人群和慢性疾病患者增強機體免疫力［4－5］。對PSP的藥理和臨床研究雖已有多篇綜述［6－9］，但近年來又有了許多新進展，并深入到機制探討，進一步顯示PSP對多種腫瘤細胞增殖具有顯著抑制和誘導凋亡作用，并能抑制腫瘤干細胞，但對正常的細胞卻無任何毒副作用［10－12］。此外，還發(fā)現(xiàn)PSP對機體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，即機體免疫功能低下時具有免疫增強作用，機體免疫過度時反而能下調(diào)免疫應答［13］。因此，本文對PSP的上述藥理活性及其作用機制研究結(jié)果的最新進展作了綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

PSP通過體液免疫、細胞免疫調(diào)節(jié)機體的免疫能力，誘導INF－γ、IL－2釋放增加和T淋巴細胞增殖，激活巨噬細胞、NK細胞等免疫細胞的活性，拮抗癌癥患者由放療和化療導致的免疫抑制，間接殺傷腫瘤細胞參與癌癥的治療。PSP還能下調(diào)脂多糖

(LPS)誘導的NO、TNF等炎性因子的過度表達，具有抗炎作用。

1.1 拮抗免疫抑制

機體抗腫瘤的免疫機制主要依賴細胞免疫，尤其是T細胞免疫，CD4+/CD8+的比值降低常常意味著免疫抑制。PSP能顯著增加CD4+細胞的數(shù)量、CD4+/CD8+的比值以及B淋巴細胞的數(shù)量和比例，使腫瘤患者的免疫系統(tǒng)得到增強。Lee等［14］用植物凝血素(PHA)將外周血單核細胞(PBMC)激活，加PSP或環(huán)孢素(CsA)培養(yǎng)48h，細胞與熒光標記的抗體4℃下孵育30min后以流式細胞儀進行免疫表型分析。結(jié)果顯示，PSP和CsA共同作用能極顯著降低由PHA刺激引起的 CD8+淋巴細胞比例增加(P＜0.001)，CD4+/CD8+的比值顯著提高(P＜0.01)。CsA單獨作用同時降低CD8+和CD19+淋巴細胞數(shù)量，加入PSP使炎癥反應效應器CD8+淋巴細胞數(shù)量進一步降低，CD19+淋巴細胞數(shù)量部分恢復。PSP具有控制活化細胞異常增殖和刺激靜止細胞增殖的選擇性作用。

祝絢等［15］用 PSP給荷 EAC實體瘤小鼠灌胃30d，與對照組相比其腫瘤重量極顯著減小、胸腺重量顯著增加。脾臟重量也有所增加，并顯著提高脾臟IL－2和IL－2R的高效表達，緩解由阿霉素導致的IL－2和IL－2R表達降低。再次肯定了PSP能增強機體免疫調(diào)節(jié)，并緩解化療藥物引起的副作用。以PSP給皮下荷S180瘤的小鼠灌胃，脾臟CD4+T細胞比例有增加趨勢，CD4+/CD8+的比值提高，說明PSP對荷瘤所致的免疫抑制有對抗或促進恢復作用。證實PSP和環(huán)磷酰胺聯(lián)用的增效減毒效應與其恢復或調(diào)整T細胞亞群分類和數(shù)量有關［16］。

1.2 增強免疫功能

Toll樣受體是連接非特異性免疫和特異性免疫的關鍵，李進等［17］采用Toll樣蛋白受體信號轉(zhuǎn)導基因芯片技術將PSP作用于PBMC 72h后，檢測其對TLRs信號傳導通路的影響，結(jié)果表示PSP可以對PBMC免疫信號傳導網(wǎng)絡進行調(diào)節(jié)，其中 INF－γ、INF－γ－誘導蛋白－10等22個基因表達上調(diào)，Toll作用蛋白、共刺激分子CD86等23個基因表達下調(diào)。PSP通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)相關信號分子的表達，對相應Toll樣蛋白受體信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生影響。

IL－1β和IL－6主要調(diào)節(jié)細胞炎癥反應和免疫應答，IL－8的生成與血管生成和腫瘤發(fā)生有關。PSP作用于人早幼粒細胞白血病細胞HL－60 72h后，ELISA檢測細胞培養(yǎng)液中白細胞介素的濃度，結(jié)果顯示IL－1β和IL－6的表達量顯著增加，IL－8的表達量則呈下降趨勢［18］。陳廣梅等［19］用 PSP作用于人PBMC，可見細胞培養(yǎng)液中Th1型細胞因子INF－γ和IL－12的分泌明顯增加。上述結(jié)果提示PSP能提高細胞免疫的水平，具有免疫促進作用。

1.3 抗炎作用

炎癥是機體的主動防御反應，但過度和長期的炎性反應會引發(fā)多種嚴重的疾?。?0－21］。張玉英等［22］用PSP給小鼠連續(xù)灌胃4d，分別腹腔注射乙酸溶液和二甲苯致小鼠耳腫，測定相應痛閾及耳腫值，結(jié)果表明，PSP對急性炎癥性疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎作用。任文智等［13］發(fā)現(xiàn)PSP可減少因LPS刺激小鼠巨噬細胞Raw264.7所導致的NO、PGE2和IL－1β大量生成和COX－2和iNOS的高表達。可見PSP能夠下調(diào)由LPS誘導產(chǎn)生的炎癥反應，具有一定的抗炎作用。用PSP預孵Raw264.7細胞30min后加入FITC標記的LPS，經(jīng)流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)其熒光強度明顯弱于對照組，提示PSP可能通過干擾LPS與細胞膜表面受體的結(jié)合，從而減弱LPS的刺激作用。

2 直接抗腫瘤作用

PSP不僅通過體液免疫、細胞免疫增強機體的免疫能力，間接殺傷腫瘤細胞，還能通過細胞毒性作用直接參與殺傷腫瘤細胞。已知的PSP抗腫瘤作用主要通過以下兩種方式完成:a.通過線粒體途徑和死亡受體途徑轉(zhuǎn)導凋亡信號，誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡; b.阻滯腫瘤細胞周期，抑制細胞生長。

2.1 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是細胞死亡的形式之一，伴隨著細胞體積縮小、染色質(zhì)凝集、核小體之間的DNA降解等一系列生理特征。其調(diào)控機制錯綜復雜，但基本可歸納為兩條主要的凋亡通路:一是外源信號通路，即死亡受體通路;二是內(nèi)源信號通路，即線粒體通路。

2.1.1 線粒體通路 線粒體是細胞凋亡的調(diào)控中心，線粒體通路中Bcl－2家族成員的構(gòu)成比例是凋亡調(diào)控的關鍵因素，Bcl－2/Bax比率是啟動細胞凋亡的“分子開關”［23］。Yang等［11］的研究表明PSP作用于HL－60細胞，可以減少抗凋亡蛋白Bcl－2的表達，增加促凋亡蛋白Bax的表達。Bcl－2/Bax的比率降低增加線粒體外膜通透性，使膜電位喪失促進細胞色素C釋放，從而活化Caspase家族，后者通過級聯(lián)放大及正反饋的方式引起腫瘤細胞不可逆的凋亡。Hsieh等［18］的研究證實了Yang等的發(fā)現(xiàn)，將PSP作用于HL－60細胞，當?shù)蛲霭l(fā)生后細胞質(zhì)中的Bax逐漸遷移到線粒體膜上，誘導細胞色素C向細胞質(zhì)釋放。在Bax和細胞色素C水平顯著升高的同時Bcl－2和survivin的水平則顯著降低，且這種作用具有劑量依賴性［24］。用 PSP給荷 EAC實體瘤小鼠灌胃30d，用免疫組織化學法檢測腫瘤組織中凋亡相關蛋白Bax和Bcl－2的表達，相對于對照組Bax表達量顯著增高(P＜0.05)，而Bcl－2的表達明顯降低(P＜0.05)，Bcl－2/Bax的比率降低誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡。

2.1.2 死亡受體通路 細胞外的死亡信號可通過死亡受體轉(zhuǎn)入胞內(nèi)。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體超家族，主要成員有 TNFR－1、Fas、DR3、DR4和DR5，已有的研究表明，PSP通過死亡受體通道誘導腫瘤細胞凋亡的機制可能與Fas和TNFR1受體有關。李麗美等［25］將PSP作用于HL－60細胞，48h后免疫熒光染色后經(jīng)流式細胞儀檢測，結(jié)果顯示，細胞Fas蛋白熒光強度比對照組增加。Western－blot檢測結(jié)果顯示，死亡受體Fas被激活后，通過募集銜接蛋白FADD進一步與Procaspase－8結(jié)合，后者自身裂解成具有催化活性的亞單位，激活下游效應因子啟動Caspase級聯(lián)反應，且具有劑量依賴性。唐海波等［26］的研究也發(fā)現(xiàn)，PSP作用于人急性T淋巴白血病Molt－4細胞后能夠增加表達死亡受體TNFR1蛋白細胞的比率，且呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性和時間依賴性，并進一步證實 TNFR1也參與募集銜接蛋白FADD到細胞膜內(nèi)側(cè)，參與調(diào)亡信號向胞內(nèi)傳遞。

2.2 阻滯腫瘤細胞周期

腫瘤是細胞周期調(diào)節(jié)失控而導致的細胞異常增殖。藥物對腫瘤細胞周期的影響通常與細胞周期素cyclin和細胞周期素依賴性蛋白激酶CDK的表達密切相關，它們可以導致細胞周期進程的改變，進而影響細胞增殖［27］。

Cyclin E控制細胞周期從G0期向S期轉(zhuǎn)換，并啟動DNA復制。Wan等［28］以PSP作用于HL－60細胞后，細胞平均直徑增加，且具有劑量依賴性。這可能與DNA含量增加、蛋白質(zhì)合成增加，以及細胞分裂被抑制有關。［3H］胸腺嘧啶的攝入減少，證實其DNA的合成速度降低，BrdUrd/DNA雙參數(shù)流式細胞術分析結(jié)果表明，細胞周期停滯在S期和G2/M期，且DNA合成期延長。Lee等［29］的研究也肯定了該結(jié)果，將 PSP作用于 Molt－4細胞后經(jīng) Annexin VFITC/PI雙標記流式細胞術分析，發(fā)現(xiàn) PSP能將Molt－4細胞阻滯在S期，減少G0/G1期細胞的數(shù)量，對G2/M期的細胞沒有明顯的影響。

PSP處理HL－60細胞72h后用流式細胞儀測得Cyclin E在G0/G1期、S期、G2/M三個階段的表達量均增加，以S期最為明顯，Western－blot分析也證實了PSP對Cyclin E表達量的上調(diào)作用。相同條件下Cyclin B1僅在 G2/M 期表達，G1亞峰細胞沒有Cyclin B1表達，可見大部分凋亡細胞源于S期［28］。

Cyclin D1/CDK4為細胞周期蛋白，是細胞分裂周期G1期的關鍵調(diào)節(jié)因子。動物實驗表明以PSP給荷EAC實體瘤小鼠灌胃30d，免疫組織化學法檢測腫瘤組織中CDK4的表達量，其相對于對照組顯著降低(P＜0.05)，使細胞周期阻滯于G1期而減少分裂增殖［15］。Chow的研究也證實，PSP能上調(diào)人乳腺癌細胞MDA－MB－231 p21蛋白的表達量下調(diào)Cyclin D1蛋白的表達量，使細胞周期停滯在G1期，促進細胞發(fā)生凋亡［30］。

Hsieh等［18，24］對 PSP阻滯腫瘤細胞周期的時相研究結(jié)果與前述研究有所不同。將 PSP作用于HL－60，經(jīng)DAPI染色后用紫外光檢測細胞周期分布，發(fā)現(xiàn)G1期比例增加，S期比例明顯降低，并在0.1～1.0mg/mL濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性，而對正常淋巴細胞周期沒有影響。當PSP濃度達到一定范圍時，HL－60細胞周期阻滯在G2/M期，同時S期細胞先發(fā)生凋亡，可能是G1/S細胞周期限制點調(diào)控的結(jié)果。當其作用于人組織細胞淋巴瘤細胞U－937細胞時，0.1mg/mL的PSP使S期細胞比例增加，G1期細胞比例減少;高劑量的PSP則使S期細胞比例減少，G2/M期細胞比例增加。Western－blot的分析結(jié)果顯示，PSP對HL－60細胞Rb蛋白表達有抑制作用，并呈劑量依賴性，其表達量的減少可能限制了細胞從G1向S期的轉(zhuǎn)變。對PSP阻滯細胞周期的結(jié)果分歧可能是由于PSP濃度和細胞系的種類不同所致。

Zeng等［31］以cDNA微陣列芯片檢測PSP誘導的HL－60細胞凋亡分子機制，發(fā)現(xiàn)PSP能上調(diào)早期轉(zhuǎn)錄因子AP－1、EGR1、IER－2和IER－5，下調(diào)NF－κB通路。GADD45B、PPPIR15A、TUSC2和Tob/BTG復合體等抗增殖和凋亡相關基因的表達被PSP上調(diào)，磷酸化、轉(zhuǎn)錄和翻譯相關蛋白的表達被下調(diào)。PSP誘導細胞發(fā)生凋亡期間，致癌相關基因的表達也發(fā)生明顯的改變，如SAT和DCT被上調(diào)，而Melan－A則被下調(diào)，與腫瘤發(fā)生有關的cyclin E1的表達也被上調(diào)，PSP所表現(xiàn)出來的綜合調(diào)控作用可能與其包含的復雜糖肽組分有關系。

Wan等［32］研究了PSP與Ara－C、VP－16和Doxo共同處理人乳腺癌細胞ZR－75－30的協(xié)同效應，BrdU/DNA流式細胞術檢測結(jié)果顯示PSP將細胞阻滯在S期，使DNA合成時間延長，增強Doxo、VP－16的S期特異性細胞毒作用，并通過降低Bcl－xL/Bax比率誘導細胞凋亡，PSP對Ara－C抗癌活性的拮抗作用可能由于G1－S交界時相的細胞被清除有關，而這正是Ara－C的目標時相。

Hui等［33］用PSP預處理HL－60細胞72h后再分別加入Ara－C、VP－16和Doxo作用6h，DNA/PI流式細胞術測定PSP與三種藥物聯(lián)合作用對細胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)PSP增強Doxo、VP－16細胞周期依賴的細胞毒性，但對Ara－C的細胞毒性有拮抗作用。PSP與Doxo、VP－16共同作用可以上調(diào)Cyclin E的表達量，S期細胞減少的同時Pre－G1峰增加，證實S期HL－60細胞發(fā)生凋亡。PSP與Doxo和VP－16聯(lián)合作用時caspase 3表達增加，與 Ara－C聯(lián)合作用時caspase 3表達卻明顯下降，caspase 3參與了PSP與抗腫瘤藥物的相互作用。

2.3 靶定腫瘤干細胞

最新研究表明，PSP可以作為有效的前列腺癌預防藥物，通過靶定前列腺癌干細胞群抑制腫瘤生長。將PSP作用于人前列腺癌細胞PC－3 48h后，Western－blot檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞標記物CD133和CD44的表達量顯著下降，Akt磷酸化和β－catenin表達被完全抑制，提示PSP通過使Pten/Akt/β－catenin信號通路失活而抑制腫瘤干細胞的更新。向人前列腺癌細胞PC－3和DU145的培養(yǎng)液中添加PSP，發(fā)現(xiàn)PSP能清除前列腺癌干細胞群，抑制前列腺球細胞的形成。將表達熒光素酶蛋白的PC－3細胞原位注射到SCID鼠體內(nèi)，生物熒光成像和組織解剖結(jié)果均表明，PSP預處理72h能降低小鼠體內(nèi)PC－3－luc細胞發(fā)展為腫瘤的幾率。給前列腺癌轉(zhuǎn)基因缺陷小鼠喂食PSP 20周，組織切片觀察發(fā)現(xiàn)PSP完全阻止前列腺癌的形成，前列腺上皮內(nèi)瘤的發(fā)生也被部分抑制，可見PSP通過抑制腫瘤的早期發(fā)生而起預防作用［12］。

3 展望

癌癥已經(jīng)成為嚴重危害人類生命健康的常見疾病，PSP在臨床上主要應用于癌癥患者放療、化療及手術治療后的聯(lián)合治療，有助于增強患者自身免疫功能。大量體外和動物實驗研究證實，PSP對腫瘤細胞具有直接殺傷作用，且對正常細胞沒有影響，提示其是一種很具有開發(fā)潛力的抗腫瘤藥物，但其臨床效果還未見報道，還需要更深入的研究。

PSP是由多糖和多肽相結(jié)合而成的一類物質(zhì)，其生物活性部位究竟是多糖還是多肽或是兩者共同參與尚不得而知。Yang等［34］曾于PSP中分離到一個具有較強抗腫瘤作用的小分子多肽(PCV)，這提示有望以PSP作為源頭，從中分離出具有生物活性的新組分，開發(fā)新的抗腫瘤藥物。

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Advanced progresses of immunomodulatory and anticancerous pharmacological study of Trametes versicolor polysaccharopeptide(PSP)

YANG Ming－jun1，YANG Qing－yao2，YANG Xiao－tong1，2，*
(1.Institute of microbiology＆Immunology，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China; 2.Shanghai Zhi Herb Bio－tech Co.，Ltd.，Shanghai 200234，China)

The progresses ofimmunomodulation and anticancerous activities ofTrametes versicolor polysaccharopeptide(PSP)were introduced.PSP’s bidirectionally immune regulatory activities were summarized，and this review also introduced PSP’s study progresses of tumor cell apoptosis induction mechanisms relating to mitochondrial and death receptor pathways.In addition，the state－of－art progress of PSP anti prostate cancer stem cell effect was also presented.

Trametes versicolor polysaccharopeptide(PSP);pharmacologicalproperties;anticancer; immunomodulation

TS201.2

A

1002－0306(2011)12－0565－05

2011－06－16 *通訊聯(lián)系人

楊明俊(1979－)，男，研究實習員，研究方向:微生物藥物學。

上海師范大學一般科研項目(SK201107)。