丹麥生物技術(shù)公司Neurosearch開(kāi)發(fā)的亨廷頓病(Huntington's disease，HD)治療藥pridopidine(Huntexil?)屬合成的dopidine類(lèi)化合物，這類(lèi)化合物對(duì)已與多巴胺結(jié)合并被激活的多巴胺D2受體仍具有高親和力，當(dāng)D2受體興奮不足時(shí)，它們可刺激其興奮，而D2受體興奮過(guò)度時(shí)，它們又可拮抗多巴胺的作用。從而起到穩(wěn)定多巴胺能系統(tǒng)的作用，并達(dá)到治療HD的目的。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥理作用 體外實(shí)驗(yàn)顯示，pridopidine對(duì)D2受體有拮抗作用，但其與D2受體的親和力低于傳統(tǒng)的D2配體，并能優(yōu)先結(jié)合于與多巴胺結(jié)合并被激活的D2受體，且在與D2受體結(jié)合后可快速解離;其對(duì)D2受體的拮抗作用可被多巴胺逆轉(zhuǎn)，當(dāng)其被去除后，D2受體介導(dǎo)的活性反應(yīng)可迅速恢復(fù)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，pridopidine不會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似多巴胺拮抗劑(如精神抑制藥)的錐體外系副作用，也不像多巴胺激動(dòng)劑那樣會(huì)刺激D2受體;本品可致紋狀體中多巴胺代謝物3，4-二羥基苯乙酸水平升高以及皮層中編碼活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白(Arc)的基因表達(dá)上調(diào)。

臨床研究 一項(xiàng)在歐洲多國(guó)進(jìn)行的為期6個(gè)月、名為Mermai HD的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，437名HD患者隨機(jī)接受pridopidine(45 mg，第1 ～4 周，qd，早上服用;其后改為 bid)或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，本品組受試者運(yùn)動(dòng)功能［按統(tǒng)一HD等級(jí)量表總運(yùn)動(dòng)評(píng)分(UHDRS-TMS)測(cè)評(píng)］、肌張力障礙和眼球運(yùn)動(dòng)明顯改善，但主要考察指標(biāo)——反映隨意運(yùn)動(dòng)功能的修正運(yùn)動(dòng)評(píng)分(mMS)未見(jiàn)顯著改善;本品耐受性良好，其不良反應(yīng)與安慰劑相似，未見(jiàn)與治療相關(guān)的癥狀?lèi)夯F(xiàn)象;安慰劑組受試者的運(yùn)動(dòng)癥惡化速率與其HD基因長(zhǎng)度密切相關(guān)，這與先前的研究結(jié)果相一致，即患者HD基因中CAG重復(fù)數(shù)量越多，其癥狀?lèi)夯娇?，而本品組受試者則無(wú)明顯的CAG依賴(lài)性癥狀?lèi)夯F(xiàn)象，表明本品可能影響HD進(jìn)程。

完成上述試驗(yàn)的357名受試者隨后又參加了為期6個(gè)月的Mermai HD開(kāi)標(biāo)記延長(zhǎng)期試驗(yàn)，旨在考察本品的長(zhǎng)期安全性和耐受性。其間，受試者服用本品的劑量仍為45 mg(bid)，安全性和耐受性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)、生命體征和心電圖數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，本品組受試者經(jīng)12個(gè)月治療后仍能很好耐受，且安全性良好。

另一項(xiàng)為期3個(gè)月、在美國(guó)和加拿大28個(gè)中心進(jìn)行的名為HART的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，227名HD患者隨機(jī)接受本品(10、22.5和45 mg，第1～4周，qd，早上服用;其后改為 bid)或安慰劑治療，主要考察指標(biāo)與Mermai HD試驗(yàn)相同，其結(jié)果也與Mermai HD試驗(yàn)結(jié)果基本一致。

在上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中，本品受試者上、下肢運(yùn)動(dòng)及平衡等臨床重要運(yùn)動(dòng)癥狀均發(fā)生明顯改善，且耐受性和安全性均良好，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的HD癥狀或體征惡化現(xiàn)象。根據(jù)Neurosearch公司最近公布的采用混合療效模型進(jìn)行的重復(fù)測(cè)評(píng)結(jié)果，本品組受試者的TMS評(píng)分在第12和26周顯著改善，即分別減少2.1和3.3分(P＜0.01和P＜0.001)，而mMS評(píng)分在第12周減少了0.6分(P=0.12)，26周時(shí)則顯著減少了1.2分(P＜0.01)。

應(yīng)受試患者和醫(yī)生們的要求，Neurosearch公司已擬定一項(xiàng)在進(jìn)行了Mermail HD試驗(yàn)的8個(gè)歐洲國(guó)家實(shí)施姑息治療計(jì)劃，確保已完成Mermail HD開(kāi)標(biāo)記延期試驗(yàn)的受試者繼續(xù)服用本品治療。此外，參加了HART試驗(yàn)的受試者和醫(yī)生們也表示希望能繼續(xù)使用本品治療，為此該公司決定再在美國(guó)和加拿大展開(kāi)一項(xiàng)名為Open HART的開(kāi)標(biāo)記臨床試驗(yàn)，允許完成HART試驗(yàn)的所有受試者繼續(xù)接受本品治療，直至本品在這兩個(gè)國(guó)家正式獲準(zhǔn)上市。