繆繼東，蔡典琨

(四川省自貢市第四人民醫(yī)院腫瘤科，四川 自貢 643000)

奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、氟尿嘧啶所組成的mFOLFOX6化療方案是結(jié)直腸癌輔助化療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療方案［1，2］，其療效肯定、臨床耐受性好，在全球各醫(yī)療單位廣泛應(yīng)用，但奧沙利鉑所致的劑量限制性神經(jīng)毒性是限制其臨床長期應(yīng)用的主要因素［3］。鈣鎂合劑和谷胱甘肽已分別被報(bào)道用于預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)性神經(jīng)毒性［4～9］。本研究采用前瞻性、隨機(jī)對照研究方法，觀察鈣鎂合劑聯(lián)合谷胱甘肽對奧沙利鉑相關(guān)性神經(jīng)毒性的預(yù)防作用，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的41例觀察對象為我院腫瘤科2009年6月至2010年12月接收住院治療的II-IV期結(jié)直腸癌患者。研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分(ECOG PS)≤2分，血細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于4.0×109/L)，血小板計(jì)數(shù)不低于100×109/L)，肝腎功能良好［膽紅素和谷草轉(zhuǎn)氨酶或谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐不超過實(shí)驗(yàn)室正常范圍上限1.5倍］，結(jié)直腸癌經(jīng)組織學(xué)確診。41例患者化療前經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表分為治療組及對照組，兩組基線特征(見表1)匹配良好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較 ［n(%)］

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷明確，腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)采用美國癌癥協(xié)會(American Joint Committee on cancer，AJCC)2002結(jié)直腸癌分期標(biāo)準(zhǔn)。②奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性特殊性與其它化療藥物神經(jīng)毒性不同，故神經(jīng)毒性評定標(biāo)準(zhǔn)采用Sanofi-synthelabo腫瘤中心針對奧沙利鉑誘導(dǎo)的獨(dú)特的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀所建立的分級衡量標(biāo)準(zhǔn)［3］。I級:短時(shí)間的感覺異常，感覺麻木;II級:治療期間持續(xù)存在的感覺異常，感覺麻木;Ⅲ級:感覺異常、麻木引起功能障礙。

1.3 治療方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化療(奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第一天;亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第一天;5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第一天，然后2，400 mg/m2，靜脈滴注46小時(shí)。每2周重復(fù))，共8周期。②化療前30分鐘，治療組靜脈序貫滴注鈣鎂合劑(25%硫酸鎂1 g、10%葡萄糖酸鈣1 g加入0.9%NS 100 ml，靜脈滴注時(shí)間≥15分鐘)及谷胱甘肽(1.5 g/m2加入0.9%NS 100 ml，靜脈滴注時(shí)間≥15分鐘);對照組靜脈滴注0.9%NS 100 ml。所有患者化療期間均禁冷飲、冷食及接觸冰冷物體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

41例患者均順利完成8周期mFOLFOX6方案化療，奧沙利鉑累積劑量為680 mg/m2，無患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡中途退出治療。急性期神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為肢端麻木及感覺異常，持續(xù)時(shí)間在2周以內(nèi);慢性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為持續(xù)存在的感覺異常及麻木，持續(xù)時(shí)間在2周以上或造成肢端運(yùn)動功能障礙。Ⅱ、Ⅲ級神經(jīng)毒性發(fā)生率治療組為25.0%(5/20)，對照組為57.1%(12/21)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.361，P＜0.05)。兩組 I級神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(40%vs 42.8%，P＞0.05)。

3 討論

奧沙利鉑作為第三代鉑類制劑，它所獨(dú)有的與其無活性部分相關(guān)的載體配基效應(yīng)是和順鉑、卡鉑的不同之處［10，11］?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的改變增強(qiáng)了抗腫瘤細(xì)胞毒性。與順鉑相比，奧沙利鉑造成DNA損傷和修復(fù)率是不同的，與氟尿嘧啶類藥物所組成的mFOLFOX6方案是目前結(jié)直腸癌輔助化療和根治性化療的首選治療方案。

奧沙利鉑的毒性以神經(jīng)毒性為主，腎毒性、耳毒性和血液系統(tǒng)毒性很小。其神經(jīng)毒性急性表現(xiàn)為感覺異常和感覺遲鈍，通常由寒冷刺激誘發(fā)，常發(fā)生在四肢末端和口周，同時(shí)可能伴隨咽喉的感覺遲鈍，呼吸及吞咽困難，毒性通常與藥物累計(jì)劑量相關(guān)。奧沙利鉑產(chǎn)生的慢性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為劑量相關(guān)的周圍神經(jīng)毒副作用，深淺感覺缺失，感覺性共濟(jì)失調(diào)和功能減弱，精細(xì)分辨力減退。毒性呈劑量累積性，累積劑量＞200 mg/m2時(shí)容易發(fā)生，劑量＞900 mg/m2時(shí)，12%的患者可發(fā)生Ⅲ級以上神經(jīng)毒性［3，12］。

奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，可能與鉑類藥物本身蓄積和其代謝產(chǎn)物草酸鹽有關(guān)。預(yù)防措施包括減少冷刺激和藥物預(yù)防。由于草酸鹽離子可能通過鈣離子的螯合作用來改變神經(jīng)元的電壓依賴鈉離子通道，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，故有人提出應(yīng)用鈉離子通道阻滯劑和鈣劑減輕神經(jīng)毒性。由于鈣離子能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響細(xì)胞膜超極化，促進(jìn)鈉離子通道的關(guān)閉，鎂離子具有強(qiáng)的細(xì)胞膜穩(wěn)定性。在奧沙利鉑治療前給予鈣鎂離子來螯合草酸鹽可以避免或減輕對神經(jīng)膜通道的影響，減少神經(jīng)毒性［4～6］。谷胱甘肽是人體內(nèi)的一種主要生物活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，它能激活多種酶，能促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，影響細(xì)胞的代謝過程;谷胱甘肽含有巰基，它通過巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，能加速自由基的排泄，在體內(nèi)起活化代謝還原系統(tǒng)、激活SH酶及解毒等作用，并參與體內(nèi)多種生化代謝反應(yīng)。研究表明，谷胱甘肽可以阻止鉑類化合物在脊髓背根中心神經(jīng)元最初的蓄積，從而達(dá)到減輕鉑類藥物神經(jīng)毒性作用［7～9］。

本研究采用前瞻性、隨機(jī)對照研究方法，在奧沙利鉑化療前使用鈣鎂合劑和谷胱甘肽，Ⅱ、Ⅲ級神經(jīng)毒性發(fā)生率低于安慰劑治療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而I級神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明化療前預(yù)防性使用鈣鎂合劑和谷胱甘肽，能減少奧沙利鉑劑量相關(guān)神經(jīng)毒性的發(fā)生，可作為預(yù)防其神經(jīng)毒性的措施。但本研究納入患者較少，有待于進(jìn)行更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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