蘭海濤，羅樹春，張 明，吳 琦

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，近年來發(fā)病率和病死率均迅速上升，其死亡率己占癌癥死亡首位，而其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%～85%，且患者就診時(shí)多為晚期，失去手術(shù)機(jī)會，只能接受放化療或姑息治療。標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案是以鉑類為主的聯(lián)合方案，但有效率僅30%左右。培美曲塞(PEM)為抗代謝類抗癌藥，因其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶而被稱為“多靶點(diǎn)抗葉酸制劑”［1，2］。多項(xiàng)臨床研究的亞組分析均顯示非小細(xì)胞肺非鱗癌(腺癌、大細(xì)胞癌或其他特殊類型)患者接受PEM治療獲益顯著，提示病理類型可能對該藥的療效具有預(yù)測價(jià)值。2006年7月至2011年7月我們觀察了臨床使用PEM聯(lián)合鉑類治療局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性肺非鱗癌的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年7月至2011年7月我院收治的經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺非鱗癌患者65例，其中男38例、女27例，年齡29～75歲。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)患者體能狀態(tài)評分≤2分，ⅢB期20例，Ⅳ期45例。使用 PEM+順鉑(DDP)治療30例(治療組)，紫杉醇+DDP治療35例(對照組)，兩組男女構(gòu)成相似(χ2=0.054，P=0.816)，年齡相近(t=0.391，P=0.697)，體力狀況相近(χ2=0.023，P=0.878)，腫瘤分期相似(χ2=0.910，P =0.340)，腦轉(zhuǎn)移情況相似(χ2=0.180，P=0.671)，可以認(rèn)為兩組患者基本情況均衡，具有可比性。

1.2 治療方法 ①化療方案:治療組給予PEM 500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注10～30分鐘，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天給藥，每21天重復(fù)。對照組給予紫杉醇135 mg/m2加入5%葡萄糖液250 ml中靜滴3小時(shí)，第1天;DDP 75 mg/m2分第1～3天給藥，每21天重復(fù)。②預(yù)處理及對癥治療:治療組在治療前1天、當(dāng)天和治療后1天口服地塞米松3.75 mg，以減少皮疹發(fā)生;治療前1周開始口服葉酸0.4 mg/d，服至末次化療結(jié)束后21天;首次治療開始前1周肌肉注射維生素B121000 μg，治療期間每3個(gè)周期重復(fù)1次。對照組在紫杉醇給藥前12和6小時(shí)各口服地塞米松7.5 mg，給藥前30分鐘地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜沖，苯海拉明40 mg肌肉注射。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組至少完成2個(gè)周期化療評價(jià)療效。參考實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。按照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(2.0版)評價(jià)藥物毒性(分0～Ⅳ級)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，以α =0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價(jià) 治療組CR3例，PR15例，SD7例，PD5例，RR60.00%;對照組 CR2例、PR10例、SD14例、PD9例，RR34.29%。兩組RR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.298，P=0.038)。

2.2 主要毒性反應(yīng) Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性和非血液毒性脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率，治療組明顯較低，分別為6.67%、23.33%和10.00%，對照組分別為31.43%、71.43%、42.85%。兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。其余非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。

2.3 腦轉(zhuǎn)移 治療組4例腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移病灶縮小，而對照組患者腦轉(zhuǎn)移病灶未見縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，見圖1。

圖1 PEM+DDP治療腦轉(zhuǎn)移CT影像 a:治療前；b:治療后

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，而其中占多數(shù)的NSCLC患者中，約65%就診時(shí)已為局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期NSCLC的治療是以化療為主的綜合治療，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代抗癌藥物是治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，研究表明以紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱為代表的三代含鉑聯(lián)合方案治療非小細(xì)胞肺癌療效相近［3，4］。PEM是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶，包括胸苷酸合成酶(TS)，二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等，它們均是重要葉酸依賴性輔酶，涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整個(gè)過程。PEM通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，影響腫瘤細(xì)胞的DNA和RNA的合成，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長［5，6］。

多項(xiàng)研究顯示PEM聯(lián)合鉑類較三代含鉑化療方案，在NSCLS中具有相似或更好的療效，明顯較低的Ⅲ～Ⅳ級藥物相關(guān)性血液學(xué)毒性，進(jìn)一步亞組分析還顯示對不同組織類型NSCLC化療反應(yīng)不同［7～10］。PEM聯(lián)合DDP較其他三代含鉑方案治療非小細(xì)胞肺非鱗癌具有明顯治療獲益，但在鱗癌治療組則沒有觀察到這種差別。雖然沒有相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，但推測PEM活性與不同組織亞型肺癌的胸苷酸合成酶(TS)的表達(dá)相關(guān)，肺鱗狀細(xì)胞癌高表達(dá)TS，而腺癌等非鱗癌則低表達(dá)TS。

本研究觀察PEM聯(lián)合DDP與紫杉醇聯(lián)合DDP治療晚期非小細(xì)胞非鱗癌的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明，治療組有效率RR60.00%，對照組34.29%。PEM聯(lián)合DDP具有更好的近期療效，兩組RR(CR+PR)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.298，P=0.038)。本研究同時(shí)觀察到PEM治療組中4例腦轉(zhuǎn)移患者化療后顱內(nèi)病灶明顯消退(見圖1)。肺癌腦轉(zhuǎn)移占實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移的40% ～60%，預(yù)后往往很差，而由于血腦屏障的存在，通?；熢诜伟┠X轉(zhuǎn)移治療中作用有限。本研究觀察到PEM對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有很好緩解作用，與國外文獻(xiàn)報(bào)道相符［11，12］。不良反應(yīng)方面，治療組在Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性和非血液毒性中脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率明顯較低，治療組分別為6.67%、23.33%、10.00%，對照組分別為31.43%、71.43%、42.85%，兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意離(均P＜0.05)。其余非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0.05)。

本研究顯示PEM聯(lián)合DDP治療晚期非小細(xì)胞肺非鱗癌有更好療效，對腦轉(zhuǎn)移有效，不良反應(yīng)小，具有更好的耐受性。PEM是目前一線治療肺非小細(xì)胞非鱗癌的理想方案，也是肺癌維持治療藥物理想選擇。隨著PEM和包括TKI制劑在內(nèi)的多個(gè)靶向治療藥物用于臨床，晚期NSCLC的治療會更趨于合理化、個(gè)體化。

［1］Adjei AA.Pemetrexed(ALIMTA):a novel multitargeted antineoplastic agent［J］.Clin Cancer Res，2004，10:2.

［2］Chaigneau L，Villanueva C，Thierry-Vuillemin A，et al.Pemetrexed development in oncology［J］.Bull Cancer，2007，94:S142-148.

［3］ Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer［J］.N EnglMed，2002，346:2.

［4］ Moro-Sibilot D.What choice of first-line treatment［J］.Rev Pneu-mol Clin，2011，67(Suppl1):S20-23.

［5］Solomon B，Bunn PA Jr.Clinical activity of pemetrexed:a multitargeted antifolate anticancer agent［J］.Future Oncol，2005，1(6):733-746.

［6］Kennedy B，Gargoum F，Bystricky B，et al.Novel agents in the management of lung cancer［J］.Curr Med Chem，2010，17(35):4291-4325.

［7］Standfield L，Weston AR，Barraclough H，et al.Histology as a treatment effect modifier in advanced non-small cell lung cancer:a systematic review of the evidence［J］.Respirology，2011:1.

［8］Jiang J，Li L，Wang X，et al.A meta-analysis of pemetrexed plus platinum chemotherapy versus gemcitabine plus platinum chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2011，14(1):43-48.

［9］Cohen MH，Cortazar P，Justice R，et al.Approval summary:pemetrexed maintenance therapy of advanced/metastatic nonsquamous，non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.Oncologist，2010，15(12):1352-1358.

［10］Chen M，Shao W，He J，et al.Role of pemetrexed and platinums combination in patients with non-small cell lung cancer［J］.Curr Drug Targets，2010，11(1):29-36.

［11］Alessandra B，Isabella G，Marcello T，et al.Activity of Pemetrexed on brain metastases from Non-Small Cell Lung Cancer［J］.Lung Cancer，2010，68:264-268.

［12］Omlin A，DAddario G，Gillessen S，et al.Activity of pemetrexed against brain metastases in a patient with adenocarcinoma of the lung［J］.Lung Cancer，2009，65(3):383-384.