鄒文淑，周慶蓉，彭良君，張雪萍

(成都市老年病醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 611130)

近年我國(guó)的高血壓患病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006年全國(guó)高血壓患病人數(shù)已達(dá)2億［1］，其中老年人占60% ～70%［2］。高血壓病為代謝綜合征的重要組成部分，常常合并糖耐量減退(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、腹型肥胖、高血脂等，其中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。近來(lái)國(guó)外研究表明，替米沙坦是結(jié)構(gòu)比較獨(dú)特的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，除可以降低血壓外，還能調(diào)控糖、脂肪代謝及改善胰島素敏感性。本研究旨在觀察進(jìn)口替米沙坦在降壓的同時(shí)對(duì)血糖、血脂、胰島素抵抗的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2008年9月至2010年9月60～80歲高血壓伴葡萄糖耐量異?；颊?60例，隨機(jī)數(shù)字表法分成替米沙坦治療組(試驗(yàn)組)和雷米普利治療組(對(duì)照組)各80例。兩組治療前年齡、高血壓病程(1～3級(jí))、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hFBG)、24 h平均心率和24 h平均血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。全部患者均簽署知情同意書，試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

表1 兩組基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn):符合2005年《中國(guó)高血壓防治指南》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg，同時(shí)具備IGT(按照2007年中國(guó)2型糖尿病治療指南，IGT是指OGTT試驗(yàn)2小時(shí)后的血糖水平升高，超過正常的7.8 mmol/L，但仍未達(dá)到11.1 mmol/L的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或空腹血糖(FBG)升高，未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即 FBG在6.2～7.0 mmol/L)②排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、2型糖尿病;嚴(yán)重心、腎、肝功能障礙者;對(duì)替米沙坦和雷米普利過敏者;入組前1個(gè)月使用過降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。

1.3 用藥方法 試驗(yàn)組采用口服替米沙坦(商品名:美卡素80 mg，勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，批號(hào):H20080416)80 mg/d治療;對(duì)照組采用口服雷米普利(商品名:瑞泰5 mg，德國(guó)瑞泰公司生產(chǎn)，注冊(cè)號(hào):X980509)5 mg/d治療，均1次/日，療程6個(gè)月。

1.4 檢測(cè)項(xiàng)目 偶側(cè)血壓采用袖帶臺(tái)式汞柱血壓計(jì)，測(cè)量右臂肱動(dòng)脈坐位血壓。測(cè)量前患者需休息10分鐘，取korotkoff第1音和第5音的數(shù)值分別為SBP和DBP，連續(xù)2次，取其平均值。ABPM采用美國(guó)動(dòng)態(tài)心電血壓監(jiān)測(cè)儀，經(jīng)電腦自動(dòng)分析并打印出監(jiān)測(cè)必須24小時(shí)內(nèi)無(wú)中斷，可讀數(shù)據(jù)達(dá)80%以上方為有效。試驗(yàn)前均測(cè)定血壓及血糖、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胰島素。血糖采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，胰島素采用EHSA法測(cè)定;同時(shí)用酶法測(cè)定TC、TG;75 g OGTT試驗(yàn)測(cè)定0、30、60、120 min血糖、胰島素;穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素(FINS)×FPG/22.5及胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IS)=20×FINS/(FBG－3.5)。

1.5 觀察指標(biāo) ①兩組治療6月后SBP和DBP的日間、夜間平均值;SBP和DBP的谷峰比值(T/P比值);②兩組糖代謝變化如FBG、2hFBG、FINS、餐后2小時(shí)胰島素(P2hlNS)、糖化血紅蛋白(HbAIc);③兩組的生化指標(biāo):谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(URIC)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C);④兩組咳嗽及血管神經(jīng)水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》以門診血壓為參照指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)定。顯效:治療后DBP下降≥10 mmHg，且將至正常范圍(＜90 mmHg)或DBP下降≥20 mmHg;有效:治療后DBP下降＜10 mmHg，但已降至＜90 mmHg，或DBP下降10～19 mmHg或SBP下降≥30 mmHg;無(wú)效:血壓下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。目標(biāo)血壓為:＜140/90 mmHg?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.1統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

如表2所示，動(dòng)態(tài)血壓中白晝收縮壓與舒張壓、夜間收縮壓與舒張壓均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。治療后兩組間動(dòng)態(tài)血壓變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，但替米沙坦組咳嗽的發(fā)生率為1%，雷米普利咳嗽發(fā)生率為7.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表3顯示，試驗(yàn)組與治療前相比較，F(xiàn)INS、P2hlNS、HOMAIR明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。而HbAIc、TG下降(P＜0.05)。對(duì)照組用藥前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組用藥前后動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 (mmHg)

表3 兩組治療前后生化代謝指標(biāo)的比較

3 討論

高血壓患者常有代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)，表現(xiàn):糖耐量異常、中心性肥胖及血脂異常，而MS的核心是胰島素抵抗、高胰島素血癥，這些對(duì)象更容易發(fā)展成為糖尿病。有研究表明降壓治療可以減少糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)74%［3］。隨著社會(huì)的進(jìn)步、人口的老齡化，老年高血壓、糖尿病的治療費(fèi)用在整個(gè)醫(yī)療支出中所占比例也逐年提高，給患者和社會(huì)造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此從源頭做起，尋找安全強(qiáng)效降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)同時(shí)又能改變糖耐量異常，預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生是臨床和藥理界共同關(guān)注的問題。老年高血壓現(xiàn)代治療在控制血壓的同時(shí)強(qiáng)調(diào)改善心血管病危險(xiǎn)因素，優(yōu)化降壓。常用的降壓藥鈣離子拮抗劑(CCB)具有改善內(nèi)皮功能，抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［4］，雖對(duì)血糖、血脂等無(wú)不良影響，但也不能改善糖脂代謝。

本研究選用替米沙坦與腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑金標(biāo)準(zhǔn)雷米普利對(duì)照治療老年高血壓伴葡萄糖耐量異?；颊咛侵x，結(jié)果顯示替米沙坦對(duì)老年高血壓伴葡萄糖糖耐量異常患者有明顯的改善作用。有學(xué)者提出替米沙坦能激活過氧化物酶體增殖因子活化受體γ(PPARγ)，進(jìn)而改善胰島素敏感性［5］。替米沙坦具有獨(dú)特的部分激動(dòng)PPARγ，改善IR和β細(xì)胞功能的作用，可作為輕、中度的老年高血壓、肥胖高血壓患者首選的一線降壓治療藥物［6］。美國(guó)學(xué)者Kurtz等也進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)替米沙坦激活PPARγ及其效應(yīng)的體外和在體研究，證實(shí)在口服藥物的血藥濃度下，替米沙坦是唯一一個(gè)在臨床常規(guī)劑量時(shí)可以部分激活PPARγ，繼而產(chǎn)生代謝調(diào)節(jié)作用的ARB。在Kurtz等進(jìn)行的研究中，很低濃度(10 μmol/L)的替米沙坦可激活細(xì)胞的PPARγ，而厄貝沙坦在此濃度下僅有非常微弱的激活PPARγ作用，其他 ARBs均不能激活 PPARγ，似乎顯示出與其他ARB的優(yōu)勢(shì)。替米沙坦改善IR和β細(xì)胞功能的作用機(jī)制還不十分清楚，可能與以下兩方面的機(jī)制有關(guān):①阻斷RAS系統(tǒng):AngⅡ被證明是RAS系統(tǒng)最主要的生物活性物質(zhì)，其通過激活G蛋白耦聯(lián)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)調(diào)節(jié)血管張力、血壓和心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。近來(lái)眾多證據(jù)表明AngⅡ尚能調(diào)節(jié)胰島素的生物學(xué)功能［7］。AngⅡ和胰島素享有一段共同的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促細(xì)胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和與其相關(guān)的胰島素受體底物1(IRS1)、胰島素受體底物2(IRS2)酪氨酸磷酸化過程。胰島素激活其受體后，通過IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活 PI3K途徑;而 AngⅡ激活其AT1R后，通過抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，結(jié)果AngⅡ的激活抑制了胰島素通過PI3K途徑介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖元合成、脂質(zhì)代謝、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物學(xué)功能;同時(shí)，研究表明，不管是高胰島素血癥，抑或高血糖狀態(tài)均能使 RAS激活［8］。②PPARγ部分激動(dòng)機(jī)制:PPARγ主要分布于脂肪細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)被格列酮類藥物激活后，可與視黃酸X受體結(jié)合，并調(diào)控基因表達(dá)。PPARγ被激活后可降低血漿FFA水平，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入骨骼肌，抑制脂肪細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α(TNFα)，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，從而改善IR和β細(xì)胞功能，降低血糖和改善血脂紊亂，起到胰島素增敏作用。Benson等［9］研究也證明替米沙坦具有獨(dú)特的PPARγ部分激動(dòng)劑的功能，影響與碳水化合物和脂肪代謝有關(guān)的PPARγ靶基因的表達(dá)，從而改善IR。替米沙坦在具有顯著降壓作用的同時(shí)，能改善高血壓病的胰島素抵抗，提高葡萄糖的利用率，有效地改善 IGT［10］。因此，在我國(guó)目前推崇的以“CCB、RAS阻斷劑、利尿劑”為“金三角”［11］的治療方案中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)除強(qiáng)效降壓外，還可能逆轉(zhuǎn)心室，血管重塑，改善糖脂代謝，全面保護(hù)心血管。

本研究結(jié)果顯示，替米沙坦除了有較好的降壓效果外，還可以改善糖代謝、脂代謝和胰島功能，并且具有咳嗽發(fā)生率低，患者耐受性好，與ONTARGET試驗(yàn)結(jié)果［12］一致。對(duì)于老年高血壓病合并2型糖尿患者，尤其是代謝紊亂［13］更加適合。重視糖耐量異常和胰島素抵抗，預(yù)防糖尿病的發(fā)生，對(duì)預(yù)防總體心血管事件的發(fā)生具有重要意義。

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