劉利軍，章 萍，張鳳奎#(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 10000;.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，天津 30000)

超適應(yīng)證用藥(Off-label use)是指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證不在藥品說明書之內(nèi)的用法[1]。很多在臨床廣泛使用、療效確切的藥品使用方法由于各種原因仍然沒有添加進(jìn)藥品說明書，也有少數(shù)說明書本身不規(guī)范等問題，所以很多藥品說明書并不代表當(dāng)前最優(yōu)的治療信息。超適應(yīng)證用藥有其合理性，由于我國目前相關(guān)法律法規(guī)還不完善，超適應(yīng)證用藥也常常面臨法律風(fēng)險(xiǎn)[2，3]。再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是由多種病因、不同發(fā)病機(jī)制引起骨髓造血干細(xì)胞和微環(huán)境嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭疾病[4，5]，除少數(shù)重型AA患者能夠干細(xì)胞移植治療外，大多數(shù)患者均需采用免疫抑制及輔助性藥物治療，而具有AA適應(yīng)證的藥品遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要?，F(xiàn)對(duì)AA臨床藥物治療中超適應(yīng)證狀況進(jìn)行分析，以期為相關(guān)管理部門開展超適應(yīng)證用藥的規(guī)范化管理提出建議，并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于某院2011年1月1日—5月31日全部診斷為AA的住院患者的病例資料，收集患者的基本情況和針對(duì)本病治療所用的化學(xué)藥的使用情況。

1.2 方法

整理AA患者藥物治療中所用化學(xué)藥的情況，并利用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

本次調(diào)查中，診斷為 AA的患者共590例，其中男性335例，占56.78%;女性255例，占43.22%。患者年齡最大74歲，最小3歲，平均年齡為(25.33±16.13)歲;14歲以下178例，占30.17%;65歲以上16例，占2.71%。

2.2 AA臨床治療中常見用藥情況

AA通常采取多藥的聯(lián)合治療，治療方案中常常有1種或多種藥品存在超說明書使用的情況。本次調(diào)查所涉及針對(duì)AA本病治療的藥品有12種，其中超適應(yīng)證使用的有8種，占所有AA本病治療藥品的66.67%。所調(diào)查590例AA患者，超適應(yīng)證使用的藥品中，使用環(huán)孢素的患者占所調(diào)查患者總數(shù)的81.19%;使用司坦唑醇和左咪唑的患者各占31.69%;使用環(huán)磷酰胺、他克莫司、雷帕霉素和嗎替麥考酚酯的患者分別占所有患者的1.36%、1.02%、0.85%和0.51%;使用說明書中有AA適應(yīng)證的藥品僅有4種，使用利可君片、十一酸睪酮、兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白和豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白的患者分別占調(diào)查總病例數(shù)的9.66%、7.97%、4.92%和1.18%，見表1。

表1 AA治療中所用藥物情況Tab 1 Drug use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.3 超適應(yīng)證用藥的不同情況

本研究納入的590例患者，所用藥品至少有1種屬于超適應(yīng)證者有537例，占患者總數(shù)的91.02%，其中使用的藥品中有1種超適應(yīng)證的有180例，占所有超適應(yīng)證用藥患者的33.52%;同時(shí)使用2種、3種、4種和5種超適應(yīng)證藥品分別為209、138、8和 2例，分別占所有患者的 38.92%、25.70%、1.49%和0.37%，見表2。

表2 AA治療中超適應(yīng)證用藥情況Tab 2 Off-label use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.4 不同年齡組AA患者超適應(yīng)證用藥情況

本研究納入的590例患者中包括14歲以下兒童178例和65歲以上的老年人16例，其中兒童有超說明書用藥者163例，占兒童總病例數(shù)的91.57%;老年人有超適應(yīng)證用藥者6例，占老年人總數(shù)的37.50%，見表3。

表3 不同年齡組患者超適應(yīng)證用藥情況Tab 3 Off-label use in different age groups

3 討論

3.1 環(huán)孢素、司坦唑醇、左咪唑和環(huán)磷酰胺用于治療AA

2007年衛(wèi)生部頒布的《處方管理辦法》規(guī)定醫(yī)師應(yīng)當(dāng)遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則，按照診療規(guī)范、藥品說明書等開具處方。該規(guī)定可以理解為認(rèn)可醫(yī)務(wù)人員在臨床實(shí)踐中將診療規(guī)范與藥品說明書并列作為臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)，而并非只有藥品說明書才是唯一正確的用藥標(biāo)準(zhǔn)。特別是在藥品說明書沒有明確規(guī)定的情況下，醫(yī)師有權(quán)力根據(jù)相關(guān)的技術(shù)規(guī)范開具臨床用藥。衛(wèi)生部組織中華醫(yī)學(xué)會(huì)編寫的《臨床診療指南:血液學(xué)分冊(cè)》推薦AA常規(guī)治療的藥品包括司坦唑醇和環(huán)孢素[4];人民衛(wèi)生出版社組織編寫的《診療常規(guī)》中AA的治療藥品包括左咪唑和環(huán)磷酰胺[6]。本調(diào)查顯示AA患者使用超適應(yīng)證用藥情況:環(huán)孢素使用比例達(dá)81.19%，司坦唑醇和左咪唑達(dá)31.69%，環(huán)磷酰胺為1.36%。除環(huán)磷酰胺外，使用過其他3種藥品的患者比例均高于30%，遠(yuǎn)高于說明書中有AA適應(yīng)證的利可君片(9.66%)十一酸睪酮(7.97%)、兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(4.92%)和豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(1.18%)4種藥品的使用比例。雖然環(huán)孢素、司坦唑醇、左咪唑和環(huán)磷酰胺4種藥品的說明書適應(yīng)證中未標(biāo)明AA，根據(jù)相關(guān)法規(guī)，這些藥品用于治療AA符合國家要求的技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，并且被業(yè)內(nèi)專家認(rèn)可，并廣泛用于臨床。藥品的此類用法屬于臨床上的合理用藥范圍，符合相關(guān)法律規(guī)定。

3.2 達(dá)那唑用于治療AA

《臨床診療指南:血液學(xué)分冊(cè)》將雄激素作為AA治療的主要選擇，診療指南編寫中說明:“凡未經(jīng)我國藥物行政部門審批的治療適應(yīng)證，盡量不列入該病的治療方案，但并不說明臨床醫(yī)生不能適當(dāng)擴(kuò)大其應(yīng)用范圍”、“由于血液學(xué)與相關(guān)學(xué)科的發(fā)展迅速，加之患者的病情千差萬別又瞬息多變，臨床醫(yī)師可根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)與患者的病情作具體調(diào)整”[4]。達(dá)那唑是雄激素的一種，其作為治療AA的藥品已被國內(nèi)外專家普遍接受，并且作為治療藥物被寫入人民衛(wèi)生出版社出版的《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中。本調(diào)查顯示，AA患者中有31.02%使用了達(dá)那唑。雖然達(dá)那唑說明書中還沒有AA這一適應(yīng)證，該藥用于治療AA目前還沒有納入到衛(wèi)生行政主管部門認(rèn)可的技術(shù)規(guī)范，但該藥用于治療AA已經(jīng)獲得了國內(nèi)外專家的廣泛認(rèn)同，并用于臨床實(shí)踐。

3.3 他克莫司、嗎替麥考酚酯、雷帕霉素用于治療AA

目前AA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床上采取的任何治療方案都不能達(dá)到100%有效。一線免疫抑制制療4～6個(gè)月患者的血象及骨髓增生程度無改善甚至進(jìn)一步減低，可以認(rèn)為是治療無效。《赫爾辛基宣言》:“在治療患者的過程中，當(dāng)不存在經(jīng)過證明的干預(yù)措施或這些干預(yù)措施無效時(shí)，如果根據(jù)醫(yī)生的判斷，一項(xiàng)未經(jīng)證明的干預(yù)措施有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專家的建議后，獲得患者或其合法授權(quán)代表的知情同意，可以使用這種未經(jīng)證明的干預(yù)?！彼四?、嗎替麥考酚酯和雷帕霉素是二線免疫抑制劑，有可能對(duì)于一線治療無效的患者會(huì)產(chǎn)生一定的療效，也已試用于AA的治療[7]。本調(diào)查顯示，1.02%的患者使用過他克莫司，0.85%使用過嗎替麥考酚酯，0.51%使用過雷帕霉素。但是由于上述藥物用于治療AA目前還沒有積累到足夠的臨床資料，仍然處于探索階段，屬于實(shí)驗(yàn)性治療?！吨腥A人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》規(guī)定醫(yī)師進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意。實(shí)驗(yàn)性治療時(shí)，須患者或其家屬同意，并簽署知情同意書。

3.4 特殊人群中超適應(yīng)證用藥的風(fēng)險(xiǎn)

很多藥品在研發(fā)過程的臨床試驗(yàn)中，兒童、老年人等特殊人群被排除在研究人群之外，致使大多數(shù)藥物缺乏在特殊人群中的有效性和安全性數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)師只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或按體重折算后用于特殊人群。本次調(diào)查顯示，老年AA患者超適應(yīng)證用藥的比例為37.50%，兒童AA患者超適應(yīng)證用藥的比例為91.57%，雖然老年患者超說明書用藥比例低于普通患者超適應(yīng)證用藥比例，但兒童患者超適應(yīng)證用藥的比例(91.57%)跟普通患者(92.93%)比例相當(dāng)。雖然臨床治療中超適應(yīng)證用藥目的是為了在治療中取得滿意的治療效果，由于藥品在特殊人群中使用的有效性和安全性數(shù)據(jù)，特殊人群的超適應(yīng)證用藥比普通患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師在超說明書使用藥品時(shí)需要給予特別的關(guān)注。

4 建議措施

除AA的治療外，在其他疾病的治療中超適應(yīng)證用藥也是普遍存在的現(xiàn)象:McManus等對(duì)英國利物浦婦產(chǎn)科醫(yī)院連續(xù)抽樣調(diào)查顯示，該院婦產(chǎn)科用藥中有75%的處方存在超適應(yīng)證用藥的情況;《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》前任主編瑪西婭·安吉爾[8]在《制藥業(yè)的真相》一書中披露，在美國大約50%的處方藥的使用都屬于超適應(yīng)證用藥。在當(dāng)前，超適應(yīng)證用藥在臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，這種現(xiàn)象在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)將不可避免地持續(xù)存在。

為規(guī)范超適應(yīng)證用藥行為，有效防范與規(guī)避臨床治療中的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，建議醫(yī)院根據(jù)患者的人群特點(diǎn)和不同情況的超適應(yīng)證用藥，分別采取不同的管理措施:第一類:臨床上廣泛認(rèn)可，并已經(jīng)納入國家行政主管部門認(rèn)可的診療規(guī)范的藥品超說明書用法，一般不存在法律風(fēng)險(xiǎn)，可以按照說明書適應(yīng)證之內(nèi)用法進(jìn)行管理，如在AA治療中環(huán)孢素的臨床應(yīng)用。第二類:在臨床治療中被專家廣泛應(yīng)用，有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，但還沒有形成國家主管部門認(rèn)可的診療規(guī)范，如在AA治療中應(yīng)用達(dá)那唑，在使用時(shí)應(yīng)該向患者說明情況，取得患者或其代理人的簽字同意后，再予以使用。第三類:醫(yī)學(xué)理論上認(rèn)為可能有效，并沒有經(jīng)過大量的臨床實(shí)踐證明其有效的藥品，在臨床上實(shí)驗(yàn)性地使用，如他克莫司、嗎替麥考酚酯和雷帕霉素應(yīng)用AA的治療，屬于實(shí)驗(yàn)性治療。在這種情況下使用的超藥品說明書用法，應(yīng)嚴(yán)格按照《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》的要求，同時(shí)取得醫(yī)院和患者的同意并簽署知情同意書后，才能在臨床上使用。

醫(yī)院對(duì)不同情況的超適應(yīng)證用藥采取不同的管理措施，嚴(yán)格遵守衛(wèi)生主管部門認(rèn)可的診療規(guī)范和《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》等相關(guān)以律法規(guī)，并結(jié)合醫(yī)院的實(shí)際情況制定相關(guān)的管理規(guī)范，有利于提高臨床醫(yī)療服務(wù)的工作效率，并有效規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

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