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        氫溴酸高烏甲素分散片的溶出度考察

        2011-07-28 07:05:14胡雪蓮余濤邢茂雷健陳琳張恩娟
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2011年10期
        關(guān)鍵詞:氫溴酸分散片液相色譜儀

        胡雪蓮,余濤,邢茂,雷健,陳琳,張恩娟

        (第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科,重慶 400037)

        氫溴酸高烏甲素是從高烏頭中提取總堿,經(jīng)化學(xué)分離獲得的二萜類單體—刺烏頭堿的氫溴酸鹽[1],為國內(nèi)首創(chuàng)的非依賴性鎮(zhèn)痛藥,是衛(wèi)生部《癌癥患者三階梯鎮(zhèn)痛療法指導(dǎo)原則》中規(guī)定的中度鎮(zhèn)痛藥。臨床廣泛用于癌癥鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛等[2-8]。目前已批準(zhǔn)使用的劑型僅有注射劑、片劑和貼片,注射劑起效快,但攜帶及使用不方便,普通片劑和貼片起效慢,不能達(dá)到迅速鎮(zhèn)痛的要求。因此,筆者研制攜帶、使用方便,又能迅速起效的氫溴酸高烏甲素分散片,采用高效液相色譜(HPLC)法對其溶出行為進(jìn)行研究。因本品規(guī)格較小(5 mg),故采用小杯法進(jìn)行研究。

        1 儀器與試藥

        Waters 600高效液相色譜儀(美國Waters公司)、Waters 2487紫外檢測器;ZRS-8智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠制造);氫溴酸高烏甲素對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100289-200902),氫溴酸高烏甲素分散片(自制,規(guī)格:每片 5 mg,批號:090601,090602,090603),氫溴酸高烏甲素片(福州海王福藥制藥有限公司,規(guī)格:每片 5 mg,批號:0812280),甲醇(色譜純,Scharlau Chemie S.A.),水為純化水,其余試劑均為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件 色譜柱:Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5 μm);流動相:0.05 mol·L-1磷酸二氫鈉-甲醇(28∶72);柱溫:25℃;檢測波長:252 nm;流速:1.0mL·min-1;進(jìn)樣體積:20 μL。

        2.2 檢測波長的選擇 精密稱取氫溴酸高烏甲素對照品適量,用流動相制成每毫升約含20 μg的溶液,以流動相為空白于200~400 nm波長掃描。結(jié)果對照品在221,252,309 nm處有吸收峰。考慮到221 nm靠近末端吸收,309 nm波長處峰值較低,因此選擇波長252 nm為檢測波長。

        2.3 色譜條件的選擇及系統(tǒng)適用性 參考?xì)滗逅岣邽跫姿睾亢陀嘘P(guān)物質(zhì)研究[9-10]的色譜條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn),選 用18柱 (250mm ×4.6mm,5 μm),以0.05 mol·L-1磷酸二氫鈉溶液-甲醇(28∶72)為流動相,結(jié)果主峰峰形對稱,理論板數(shù)>1 500,主峰與鄰近峰的分離度>1.5。故選擇此色譜條件。

        2.4 溶出轉(zhuǎn)速的選擇 采用小杯法,以100mL水為溶劑,考察轉(zhuǎn)速分別為100,50 r·min-1時的溶出情況,結(jié)果50 r·min-1,10 min時溶出即>80%,說明氫溴酸高烏甲素分散片溶出較快,故選擇50 r·min-1較合適。

        2.5 溶出介質(zhì)的選擇 照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄X C第三法),轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,分別選擇水、0.1 mol·L-1鹽酸、磷酸鹽緩沖液(pH6.8)3種溶出介質(zhì)進(jìn)行考察,結(jié)果在3種溶出介質(zhì)中的溶出行為相似,無明顯差別。因此選擇水為氫溴酸高烏甲素分散片的溶出介質(zhì)。

        2.6 濾膜吸附的考察 分別采用濾膜(孔徑0.45 μm)過濾和離心(3 000 r·min-1)兩種方式處理溶出液,結(jié)果兩種方式處理的峰面積十分相近,說明采用濾膜(孔徑0.45 μm)過濾不會對主藥產(chǎn)生吸附,而濾膜過濾較離心法簡單易行,因此采用濾膜過濾法處理樣品。

        2.7 溶出度方法驗(yàn)證

        2.7.1 系統(tǒng)適用性考察 稱取氫溴酸高烏甲素分散片細(xì)粉適量,用水配制成每毫升約含氫溴酸高烏甲素50 μg的溶液,取 20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果主峰峰形對稱,理論板數(shù)>1 500;與鄰近峰分離度>1.5,已完全分離。

        另取氫溴酸高烏甲素對照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣5次,每次20 μL,記錄色譜圖,計(jì)算各峰面積的RSD,考察本色譜系統(tǒng)的重復(fù)性。結(jié)果連續(xù)進(jìn)樣5次的峰面積RSD 為0.65%(<1.0%),說明本色譜系統(tǒng)重復(fù)性很好。

        2.7.2 專屬性考察 分別稱取氫溴酸高烏甲素對照品、氫溴酸高烏甲素分散片細(xì)粉、空白輔料適量,用水配制成每毫升約含氫溴酸高烏甲素50 μg的溶液,取20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖(圖1)。結(jié)果空白輔料約在3.1 min出現(xiàn)較小的輔料峰,但與主峰相距甚遠(yuǎn),對溶出度測定無干擾。說明所選擇的溶出度測定方法專屬性較好。

        圖1 氫溴酸高烏甲素HPLC圖A.空白對照;B.氫溴酸高烏甲素對照品;C.氫溴酸高烏甲素分散片;1.氫溴酸高烏甲素Fig.1 HPLC chromatogram of lappaconitine hydrobromideA.blank control;B.the reference of lappaconitine hydrobromide;C.lappaconitine hydrobromide dispersible tablets;1.lappaconitine hydrobromide

        2.7.3 溶出液穩(wěn)定性考察 取專屬性項(xiàng)下的樣品溶液,分別于室溫下放置 0,2,4,6,12,24 h 后,取 20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結(jié)果各時間點(diǎn)的峰面積RSD 為1.35%(<2.0%),說明本品溶出液的穩(wěn)定性較好,至少在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

        2.7.4 線性關(guān)系考察 精密稱取氫溴酸高烏甲素對照品12.2 mg,置25mL量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為貯備溶液。分別精密量取貯備溶液0.2,0.5,0.8,1.0,1.2,1.5mL 置 10mL 量瓶中,用水稀釋至刻度,配制成濃度分別為9.76,24.40,39.04,48.80,58.56,73.20 μg·mL-1的溶液。分別取上述溶液20 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以濃度為橫坐標(biāo),主峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為Y=19 583X-14 259(r=0.999 7)。氫溴酸高烏甲素在9.76 ~73.20 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)峰面積與濃度呈良好的線性關(guān)系。

        2.7.5 溶出度回收實(shí)驗(yàn) 按氫溴酸高烏甲素分散片溶出度測定濃度的50%,80%,100%進(jìn)行回收實(shí)驗(yàn)。分別精密稱取氫溴酸高烏甲素對照品約6.25,10.00,12.50 mg各3份,置250mL量瓶中,再分別加入空白輔料約0.14 g,加水溶解并稀釋至刻度,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取氫溴酸高烏甲素對照品約10 mg,置25mL量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻。再精密量取該溶液1mL,置10mL量瓶中,用水稀釋至刻度,作為對照品溶液。按“2.3”項(xiàng)下的色譜條件,分別取供試品溶液及對照品溶液20 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標(biāo)法計(jì)算回收率。結(jié)果3個濃度的回收率均在97% ~103%之間(表1),平均回收率為100.30%,RSD為1.34%,說明該方法的準(zhǔn)確度較高。

        表1 氫溴酸高烏甲素溶出度回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Recovery of the dissolution of lappaconitine hydrobromide n=9

        2.8 溶出均一性考察及與市售片比較 測定3批氫溴酸高烏甲素分散片中試樣品溶出曲線,考察溶出均一性。采用小杯法,以 100mL水為溶劑,轉(zhuǎn)速50 r·min-1。取樣時間點(diǎn)設(shè)為10,20,30,45,60 min,分別計(jì)算累積溶出度。同法測定市售氫溴酸高烏甲素普通片的溶出曲線,與分散片進(jìn)行比較。累積溶出曲線見圖2。

        3 討論

        氫溴酸高烏甲素片劑因規(guī)格較小(5 mg),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[11](衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)二部第5冊)采用的溶出度測定方法為:“取本品數(shù)片(相當(dāng)于氫溴酸高烏甲素50 mg),照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》1995年版二部附錄ⅩC第2法),加水800mL為溶劑,轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,經(jīng) 45 min 時,吸取溶液 20mL,濾過,精密量取濾液10mL置于25mL量瓶中,照含量測定項(xiàng)下自……測定每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%”。按照此方法,一個溶出杯要放10片樣品,實(shí)際上測得的是10片樣品的平均值,不能真實(shí)反映出每片的溶出情況。分析原因,可能因?yàn)榇藰?biāo)準(zhǔn)制訂較早,當(dāng)時尚未普遍使用小杯法,故對規(guī)格較小的氫溴酸高烏甲素片劑采取了以上方法。

        因此,采用小杯法進(jìn)行氫溴酸高烏甲素分散片溶出方法研究,結(jié)果3批氫溴酸高烏甲素分散片溶出度均一性好,10 min內(nèi)累積溶出度>80%,而普通片40 min時溶出度才達(dá)到80%,說明分散片的釋藥速度較普通片快,提示氫溴酸高烏甲素分散片的吸收可能比普通片快,因此有望達(dá)到迅速鎮(zhèn)痛的目的。

        [1]唐希燦,朱梅英,馮潔,等.刺烏頭堿氫溴酸鹽的藥理作用研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1983,18(8):579-584.

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        [11]中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(二部)第5冊[S].1996:53.

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