張?jiān)伱?，?艷，毛毅敏

隨著城市工業(yè)化的發(fā)展和吸煙人群增多、空氣和水質(zhì)的嚴(yán)重污染，肺癌發(fā)病率日益增多，已位于腫瘤死亡原因中的前列。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心最近公布的研究報(bào)告，目前全世界發(fā)病率及病死率最高的癌癥是肺癌。預(yù)計(jì)2025 年，每年僅死于肺癌的人數(shù)接近100 萬［1］。近幾十年，各種綜合治療措施的運(yùn)用使癌癥患者生存期得以延長(zhǎng)，但靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)發(fā)病率卻較前明顯提高，且隨著手術(shù)和化療的進(jìn)行，病程中VTE 的發(fā)病率不斷增加，成為癌癥患者第二大常見死亡原因。肺癌與VTE 關(guān)系密切，但目前對(duì)于肺癌發(fā)生VTE 情況研究不多，本文研究肺癌患者凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)功能狀態(tài)狀態(tài)，研究肺癌易引起血栓的原因，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防VTE 的發(fā)生，減少肺癌死亡率，延長(zhǎng)肺癌患者的生存期。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2009 年10 月～2010 年12 月期間河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初診肺癌患者109例，均為經(jīng)細(xì)胞或組織病理學(xué)確診，尚未經(jīng)手術(shù)、化療、放療及靶向藥物等治療的初診肺癌患者，其中鱗癌49 例，腺癌31 例，小細(xì)胞癌23 例，腺鱗癌4 例，大細(xì)胞癌1 例，梭形細(xì)胞癌1 例。肺癌組109 例，年齡21 ～82 歲，平均(58.09 ±7.28)歲，男73 例，女36例;對(duì)照組53 例，年齡21 ～46 歲，平均(34. 30 ±6.54)歲，男31 例，女22 例，均為經(jīng)體檢合格的健康獻(xiàn)血者。

1.2 檢測(cè)方法 早晨空腹抽取肺癌患者和對(duì)照組的靜脈血，采用日本CA－7000 全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D－二聚體(D－D)、凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ活性(FV:A、FVII:A、FVIII:A)、蛋白C 抗原及活性(PC:Ag，PC:A)、抗凝血酶－III 抗原及活性(AT－III:Ag，AT－III:A)、組織型纖溶酶原激活物活性(t－PA:A)、纖溶酶原活性(PLG:A)、纖溶酶原激活抑制物活性(PAl:A)，以上試劑均購自美國(guó)德靈公司。同時(shí)對(duì)肺癌患者進(jìn)行VTE 的臨床篩查(64 排螺栓CT 肺動(dòng)脈造影、四肢靜脈彩超檢查)。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者凝血系統(tǒng)的篩選指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 與對(duì)照組比較，肺癌組凝血系統(tǒng)篩選試驗(yàn)APTT、TT、D－dimer 指標(biāo)均高于對(duì)照(P ＜0.01)，PT INR 高于對(duì)照組(P ＜0.05)，見表1。

2.2 肺癌患者凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果 肺癌組凝血系統(tǒng)各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照(P ＜0.01)，提示肺癌患者凝血系統(tǒng)功能明顯增強(qiáng)，見表2。

2.3 肺癌患者抗凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果與對(duì)照組比較，肺癌組各項(xiàng)抗凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)均低于對(duì)照組(P ＜0.01)，見表3。

2.4 肺癌患者纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果與對(duì)照組比較，肺癌組PLG:A、PAl:A 均高于對(duì)照組(P ＜0. 01)，t－PA:A 低于對(duì)照組(P ＜0.01)，見表4。

表1 肺癌患者凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果(±s)

表1 肺癌患者凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果(±s)

組 別 n PT INR APTT(s) TT(s) D－dimer(μg/L)對(duì)照組 53 1.14 +0.16 33.95 +1.64 21.68 +1.26 207.97 +8 4.39肺癌組 109 0.89 +0.09 21.21 +3.40 13.38 +4.39 772.74 +114.75

表2 肺癌患者凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果(±s)

表2 肺癌患者凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果(±s)

組 別 n FV:A(%) FVII:A(%) FVIII:A(%) FIB(g/L)對(duì)照組53 100.1 ±20.6 99.4 ±12.4 98.9 ±19.4 2.80 ±0.43肺癌組 109 132.2 ±27.1 134.4 ±16.3 138.5 ±48.6 4.22 ±1.36

表3 肺癌患者抗凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果(±s)

表3 肺癌患者抗凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果(±s)

組 別 n AT－Ⅲ:Ag(mg/L) AT－Ⅲ:A(%) PC:Ag(%) PC:A(%)對(duì)照組 53 265.1 ±32.9 88.2 ±11.8 100.2 ±19.9 98.4 ±10.6肺癌組 109 225.1 ±27.7 67.9 ±12.6 77.5 ±17.6 75.6 ±13.4

表4 肺癌患者纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果(±s)

表4 肺癌患者纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)水平測(cè)定結(jié)果(±s)

組 別 n t－PA:A(U/mL) PLG:A(%) PAI:A(U/mL)對(duì)照組53 1.86 ±0.68 96.2 ±10.5 6.5 ±2.8肺癌組109 1.17 ±0.24 127.8 ±14.9 11.1 ±2.4

2.5 初診肺癌患者的VTE 篩查 經(jīng)64 排螺旋CT肺動(dòng)脈造影及外周血管彩超檢查，在初診肺癌的這兩組肺癌患者中，共發(fā)現(xiàn)肺栓塞(PTE)11 例，右上肢深靜脈血栓(DVT)1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的發(fā)生率為14.6%。

3 討論

自20 世紀(jì)中期以來，世界癌癥發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢(shì)。20 年間惡性腫瘤的發(fā)病率升高約50%，綜合治療使癌癥患者生存期延長(zhǎng)，5 年總體生存率提高了80%，但血栓栓塞發(fā)病率卻較前明顯提高，且隨著手術(shù)和化療的進(jìn)行，病程中VTE 的發(fā)病率不斷增加，成為癌癥患者第二大常見死亡原因。1865 年Trousseau 首次提出惡性腫瘤患者易發(fā)生血栓癥的觀點(diǎn)，其后將腫瘤患者因凝血、抗凝、纖溶異常而引起的所有臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為Trousseau 綜合征。迄今已有大量文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者存在凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能的異常［2，3］，這種異常不僅導(dǎo)致患者的血栓或出血癥狀，還與腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及血管新生等過程密切相關(guān)［4－6］，而且與惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。

本文對(duì)肺癌患者的凝血、抗凝血及纖溶功能進(jìn)行臨床研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，肺癌患者凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)指標(biāo):APTT、TT、D－dimer 及凝血系統(tǒng)功能指標(biāo):FV:A、FVII:A、FVIII:A、FIB 顯著高于對(duì)照組(P ＜0.01)，表明肺癌患者凝血系統(tǒng)明顯激活，功能顯著增強(qiáng)。腫瘤患者機(jī)體高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制是多方面的，主要包括:①靜脈血流淤滯:惡性腫瘤患者由于體質(zhì)下降長(zhǎng)期臥床、癌腫或重大的淋巴結(jié)壓迫靜脈影響靜脈回流，使靜脈血流淤滯，血栓易于形成;②腫瘤細(xì)胞侵犯或破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管，導(dǎo)致膠原暴露或組織因子釋放;③腫瘤細(xì)胞可分泌、釋放促凝物質(zhì)(癌促凝物CP)激活凝血;④腫瘤細(xì)胞可激活血小板，使血小板聚集、釋放活性物質(zhì);⑤宿主對(duì)癌細(xì)胞免疫識(shí)別過程中，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞釋放促凝因子［7，8］;⑥手術(shù)、化療、放療、靶向治療等對(duì)血管的損傷，以及對(duì)凝血功能的影響。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)肺癌患者抗凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)AT－Ⅲ:Ag、AT－Ⅲ:A、PC:Ag、PC:A 均顯著低于對(duì)照組(P ＜0.01)，纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)中PLG:A、Pal:A 均顯著高于對(duì)照組(P ＜0.01)，t－PA:A 顯著低于對(duì)照組(P ＜0.01)，提示抗凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能顯著降低?？鼓到y(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能減低的原因可能是由于:人體的凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的活動(dòng)始終是處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡之中，腫瘤患者同樣遵循此規(guī)律，惡性腫瘤患者凝血系統(tǒng)功能顯著增強(qiáng)，存在高凝狀態(tài)，導(dǎo)致抗凝血酶—Ⅲ和蛋白C 被大量消耗，導(dǎo)致抗凝血及纖溶系統(tǒng)功能減低，這種改變導(dǎo)致患者血栓形成的趨勢(shì)進(jìn)一步增強(qiáng)。另外，經(jīng)64 排螺旋CT 肺動(dòng)脈造影及外周血管彩超檢查，在初診肺癌的患者中，共發(fā)現(xiàn)PTE 11 例，右上肢DVT 1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的發(fā)生率為14.6%。西方國(guó)家報(bào)道普通人群DVT 和PTE 的年發(fā)病率分別是1.0‰和0.5‰［9］，說明肺癌患者確實(shí)存在高凝狀態(tài)，而且導(dǎo)致了肺癌患者存在高VTE 發(fā)病率。

本實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果提示:肺癌患者存在凝血活性增高、抗凝活性和纖溶活性降低。迄今已有大量文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者存在凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常［2，3］。肺癌及其他惡性腫瘤患者凝血功能的異常往往是繼發(fā)性的改變，且高凝狀態(tài)更有利于癌栓的形成，有利于腫瘤細(xì)胞的黏附、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)械性的損傷和免疫的攻擊。因此，在臨床上應(yīng)該給予足夠的重視和提高監(jiān)測(cè)的水平，對(duì)腫瘤患者作定期的凝血功能檢查，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)改善血液高凝狀態(tài)，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有指導(dǎo)性意義。

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