高笑舸，朱立勤，王 屏

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

喹諾酮類抗菌藥物是一類化學合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌力強、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物無交叉耐藥和不良反應少等特點，已經(jīng)成為臨床治療細菌感染性疾病的常用藥物[1]。20世紀90年代末，三、四代喹諾酮類新藥陸續(xù)上市，新上市品種不僅對革蘭陰性菌有較強的作用，而且對革蘭陽性菌(特別是肺炎鏈球菌)、厭氧菌、支原體、衣原體和軍團菌等也有顯著的活性，臨床應用廣泛[2]。本文就喹諾酮類藥物的臨床應用加以分析，對合理應用進行探討，為臨床提供合理參考。

1 資料與方法

來源于本院2008年1月—2010年12月從藥庫領用喹諾酮類抗菌藥物數(shù)量、價格，按劑型、配方、藥用部位等進行統(tǒng)計分類，用Excel軟件對其進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。本文按最小包裝計算。

采用金額排序法和限定日劑量(DDD)法，對口服、注射和眼用等喹諾酮類藥物的配方、品種、金額進行統(tǒng)計分析，同時進行用藥頻度(DDDs)、限定日費用(DDDc)和年平均增長率(AARG)的分析，用Excel電子表格統(tǒng)計數(shù)據(jù)。① DDD數(shù)據(jù)來自WHO藥物統(tǒng)計方法合作中心提供的“ATC Index with DDDs 2010”;② DDDs=藥品消耗總量/DDD值;③ DDDc=年度藥品消耗總金額/DDDs;④ AARG=[(末年費用或用量/始年費用或用量)1/(末年-始年)-1]×100%。

2 結果與分析

2.1各年度喹諾酮類藥物銷售金額、DDDs、DDDc及AARG 見表1。

表1 2008—2010年喹諾酮類藥物銷售金額、使用情況

本院共用喹諾酮類藥物12種，其中口服6種，注射用6種，其總銷售額2009年比2008年明顯增長，2009年和2010年基本持平，但是限定日費用卻相對減少，說明雖然藥物應用量增大，但是費用卻相對減少。說明國家降價令和基本藥物制度對喹諾酮類藥物的應用產(chǎn)生了效果。

2.2口服喹諾酮類藥物分析 見表2。

表2 2008—2010年口服喹諾酮類藥物使用情況

口服喹諾酮類藥物的應用以左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星為主，其中左氧氟沙星和加替沙星呈明顯上升趨勢，而莫西沙星受其價格相對較高的影響基本持平，可以看出第四代喹諾酮類已經(jīng)在逐漸取代第三代喹諾酮類藥物。但是限定日費用相對逐年下降。

2.3注射用喹諾酮類藥物分析 見表3。

表3 2008—2010年喹諾酮類藥物注射劑使用情況

喹諾酮類藥物注射劑主要應用為左氧氟沙星和洛美沙星，而第四代喹諾酮類藥物也逐漸應用增多。表3可見左氧氟沙星和洛美沙星連續(xù)3年排名在前兩位，說明其療效和低廉的價格成為治療的首選，而莫西沙星等第四代喹諾酮類藥物受其價格影響未能達到替代第三代喹諾酮類藥物的地位，而加替沙星受其糖尿病人禁用的影響基本不用[3]。

3 討論

1962年Lesher等合成了第一種喹諾酮類藥物萘啶酸(nalidixic acid)，其為疏水性化合物，只對革蘭陰性菌有一定作用，且代謝失活快，組織濃度低，神經(jīng)毒性大而被逐漸淘汰。1975年合成了第二代的兩性離子型的親水性喹諾酮代表藥——吡哌酸(pipemidic acid)，與前者相比較穩(wěn)定、代謝慢、尿中藥物濃度高、對部分綠膿桿菌有效、不良反應明顯減少。1978年日本杏林制藥合成的氟哌酸(Norfloxacin)開創(chuàng)了氟喹諾酮類藥物(FQNs)的先河，其結構特點是在喹諾酮結構中6位引入氟(F)原子，增加了脂溶性，增強了組織細胞穿透性，組織分布濃度高且不易代謝，抗菌譜增加和抗菌活性明顯增強，適應證擴大[4]。其后相繼出現(xiàn)的第三代喹諾酮類藥物(1978—1988年)有諾氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等，具抗菌譜廣、抗菌活性強、體內(nèi)細胞內(nèi)藥物濃度高、與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性及不良反應較輕等特點。第四代喹諾酮類藥物(1988年以后)有莫西沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、司帕沙星，亦稱“新喹諾酮類”。在抗菌活性方面，第四代喹諾酮類藥物具有以下特點：①對革蘭陽性球菌的作用增強，特別是對肺炎鏈球菌等具有良好的抗菌活性；②對肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強；③加替沙星、莫西沙星等對脆弱擬桿菌厭氧菌的抗菌活性增強；④莫西沙星對不動桿菌屬等部分葡萄糖非發(fā)酵菌的活性也略有增強。這類藥物的抗菌機制是抑制DNA解旋酶(DNAgyarase)，阻礙DNA的復制，還可作用于細菌DNA復制、轉錄和修復所必需的拓樸異構酶IV起作用，導致細菌死亡，達到殺菌目的。因而，與其他抗生素無明顯的交叉耐藥現(xiàn)象，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性，不良反應大多較輕?，F(xiàn)喹諾酮類藥物已廣泛應用于臨床，成為僅次于B-內(nèi)酰胺類抗生素的品種，在抗菌藥物的銷售額中占第二位[5]。

3.1左氧氟沙星等第三代喹諾酮類藥物是近3年來本院應用較多的品種，片劑吸收良好，血藥濃度高，價格便宜，再加上耐藥情況遠遠好于頭孢菌素類抗生素，使其逐漸占據(jù)了臨床上應用抗生素的主流地位。如今喹諾酮類已經(jīng)發(fā)展到了第四代，其抗菌譜更廣，抗菌活性更高，特別是提高了對厭氧菌的抗菌活性而且吸收分布更加迅速，不良反應發(fā)生率更低，使其迅速成為治療嚴重感染的首選藥物，不過由于其相對較高的價格，所以仍然無法代替3代頭孢的主流地位[6]。隨著2004年國家集中采購招標制度的實行，以及對藥品價格的多次調(diào)整，已經(jīng)使得第四代喹諾酮類藥物的DDDc值逐年下降，DDDs值也呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢，隨著2011年3月的降價令的發(fā)出，其DDDc下降更快。相信臨床醫(yī)生也會根據(jù)患者的經(jīng)濟情況和疾病特點，以最低的成本和最大的治療效果讓患者得到實惠[7]。

3.2注射用喹諾酮類藥物與口服類喹諾酮類藥物最明顯的不同在于其DDDc值明顯較高，雖然隨著國家的政策改變和價格干預，已經(jīng)使得喹諾酮類注射劑的DDDc值在2004年后逐步下降，但是由于較低DDDc值的品種其DDDs值的下降，使得注射用喹諾酮類藥物總體DDDc值依然居高不下。從而患者在接受注射用喹諾酮類藥物治療時，經(jīng)濟負擔并未大幅度的降低。隨著國家逐漸推行基本藥物制度，在藥品生產(chǎn)、流通、使用、價格管理、報銷等相關制度和機制的日臻完善，患者的經(jīng)濟負擔會逐漸減輕。

3.3喹諾酮類雖然隨著逐漸發(fā)展其主要不良反應已經(jīng)逐漸降低，但是其不良反應依然存在，尤其是影響軟骨發(fā)育和皮膚反應光毒性。第四代喹諾酮類藥物雖然比第三代喹諾酮類藥物的不良反應發(fā)生率明顯降低[8],但可能帶來新的不良反應。例如加替沙星已經(jīng)證明無潛在的光敏毒性[9]，但是加拿大卻發(fā)現(xiàn)加替沙星可引起血糖升高或降低，已經(jīng)造成20例死亡[10]。由表3可以看出加替沙星注射劑在2008年后DDDs迅速下降，基本消失。

3.4隨著喹諾酮類藥物使用頻度逐漸上升，其耐藥菌株也在不斷增多，我國2004年的最新監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：最新的第四代喹諾酮類藥物莫西沙星，肺炎鏈球菌的耐藥率為3.5%，而第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星達到8%左右[11]。因此迫切需要找到阻止這種趨勢的方法，可以適當延長喹諾酮類藥物的給藥間隔，減少給藥次數(shù)，改進傳統(tǒng)給藥方案，減少耐藥性的產(chǎn)生，這對于臨床抗感染治療具有重要意義[12]。

綜上所述，喹諾酮類藥物在近些年飛速發(fā)展，更是憑借其良好的療效和相對低廉的價格迅速占據(jù)了臨床抗感染的主流地位。尤其是第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星、洛美沙星等，在本院的使用頻度排在前列，第四代喹諾酮類藥物隨著其更加優(yōu)秀的療效，其用藥頻度也逐年上升，但是其相對較高的價格使其仍然無法替代第三代喹諾酮類藥物。與此同時，隨著用藥頻度的增加，不良反應及耐藥性問題也日趨嚴重，在醫(yī)院內(nèi)部有計劃地更替使用抗菌藥物、減緩抗菌藥物耐藥性發(fā)展的任務已經(jīng)迫在眉睫。

1 李明月.本院2006—2007年氟喹諾酮類抗菌藥物使用情況調(diào)查.海南醫(yī)學,2008,19(12):94

2 金少華.喹諾酮類藥物的耐藥、聯(lián)合用藥及不良反應的探討.中國醫(yī)療前沿,2008,3(14):98

3 高永貴.加替沙星所致ADR分析.哈爾濱醫(yī)藥,2007,27(3):58

4 羅軍，王渝棟. 喹諾酮類藥物的現(xiàn)狀及應用.中華現(xiàn)代內(nèi)科學雜志,2005,2(2):159

5 韋澤光. 喹諾酮類藥物的臨床應用. 中國熱帶醫(yī)學,2008,8(8):1403

6 李永法，楊勇. 第四代喹諾酮類抗菌藥物的臨床應用. 社區(qū)醫(yī)學雜志,2007,5(1):53

7 王宇，馬金蘭，楊君. 2005—2006年氟喹諾酮類抗菌藥物應用分析. 中國醫(yī)院用藥評價與分析,2008,8(3):208

8 陳賽芳. 第四代喹諾酮類抗生素及臨床應用. 現(xiàn)代診斷與治療,2006,17(6):363

9 陳立平，白廣生. 淺談喹諾酮類藥物的不良反應與合理應用. 吉林醫(yī)學,2009,30(9):832

10 孫忠實. 第5個氟喹諾酮類藥品——加替沙星撤市的思考. 藥物警戒,2006,3(4):220

11 王睿，裴斐，趙鐵梅，等. 莫西沙星等13種抗菌藥物對呼吸道常見感染致病菌體外抗菌活性的研究. 中華檢驗醫(yī)學雜志,2004,27(11):739

12 英恒敏，馬筱玲，張義永. 喹諾酮類藥物耐藥機制及臨床用藥方案. 中國感染與化療雜志,2009,9(2):154