劉會(huì)民，張 潔，張永進(jìn)

(天津市海河醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點(diǎn)研究室，天津 300350)

異煙肼作為一線抗結(jié)核藥物，應(yīng)用非常廣泛，但異煙肼的肝毒性較大，并有致外周神經(jīng)炎的不良反應(yīng)，在抗結(jié)核治療過程中，其血藥濃度與抗結(jié)核治療效果及藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)[1]，因此臨床在使用異煙肼時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，為臨床安全、有效、合理用藥提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)?，F(xiàn)將本院231例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)情況做一分析，供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1儀器與試劑 LC-10A高效液相色譜儀(包括LC-10A泵，SPD-10A紫外-可見檢測(cè)器，日本島津)；N-2000色譜工作站，浙江大學(xué)智能工程研究所；高速離心機(jī)：KDC-16H型，科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司；異煙肼，化學(xué)對(duì)照品，中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào)：100578-200401；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

1.2病例資料 本院2005年8月—2010年12月以異煙肼(0.3 g/次，1次/d)治療的結(jié)核病患者，共監(jiān)測(cè)231例次，男性162例次，女性69例次，最小年齡15歲，最大年齡90歲，同服抗癆藥物為乙胺丁醇和吡嗪酰胺，經(jīng)干擾試驗(yàn)證明對(duì)異煙肼血藥濃度測(cè)定無影響。

1.3方法 所有血樣采集時(shí)間均在穩(wěn)態(tài)(連續(xù)服藥1周以上)，清晨服異煙肼后2 h，抽取靜脈血2 ml，分離血清，采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定異煙肼的血藥濃度，樣品提取采用10%三氯醋酸作為蛋白沉淀劑，取上清液加入桂皮醛進(jìn)行衍生后，用0.45 μm針頭式微孔濾膜過濾器過濾后直接進(jìn)樣，計(jì)算異煙肼的血藥濃度。方法學(xué)驗(yàn)證：血漿中異煙肼濃度在0.25～32.0 mg/L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Y=46 485X+4 876.2(r=0.999 6)，以信噪比(S/N)=3∶1計(jì)，最低檢測(cè)濃度為0.1 mg/L。異煙肼有效血藥濃度范圍為3～5 mg/L[2]。

2 結(jié)果

231例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)中，低于有效治療濃度范圍者146例(63.20%)，高于者34例(14.72%)，結(jié)果均在線性范圍之內(nèi)，見表1，不同年齡段的血藥濃度結(jié)果見表2。

表1 231例異煙肼血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

表2 異煙肼血藥濃度與年齡關(guān)系

3 討論

3.1由表1可知，在本次監(jiān)測(cè)的病例中，146例(63.2%)低于有效治療濃度范圍，低于陳冰報(bào)道的82.6%[3]，但高于Ray等[4]報(bào)道的48%。由表2可知，患者的年齡并不是影響血藥濃度變化的主要因素，在各個(gè)年齡段幾乎都存在血藥濃度偏高或偏低的病例，年齡與濃度的相關(guān)系數(shù)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

3.2異煙肼吸收后在肝臟經(jīng)N-乙?；复x，形成乙酰異煙肼，然后水解為乙酰肼和異煙酸，乙酰肼進(jìn)一步乙?；纬煞€(wěn)定的代謝物二乙酰肼，并經(jīng)肝藥酶CYP2E1氧化成為具有肝臟毒性的無活性代謝物。N-乙?；复x分為快代謝和慢代謝型，亞洲人的慢代謝型占16.7%～26.7%，而歐洲人占40%～70%，因此亞洲人異煙肼的代謝較快，而N-乙酰化酶代謝的多態(tài)性是造成異煙肼藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的重要原因。

3.3聯(lián)合用藥是治療肺結(jié)核的常規(guī)方案，同時(shí)服用的利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑，對(duì)CYP2E1有誘導(dǎo)作用，因此可增加異煙肼的清除率CL和降低AUC[5]。另有研究表明[6]：抗結(jié)核藥物濃度較低可能還和結(jié)核病患者低的腸滲透性和吸收不良相關(guān)。而異煙肼用藥劑量每增加1 mg/kg，其血藥濃度增加0.327 μg/ml[7]，對(duì)于濃度較低的患者可以適當(dāng)增加藥物用量。

抗結(jié)核藥物的濃度較低和臨床治療失敗密切相關(guān)，因此對(duì)于治療后臨床效果不佳的患者，通過藥物監(jiān)測(cè)(TDM)調(diào)整用藥劑量非常重要。

1 Peloquin,Charles A.Therapeutic Drug Monitoring in the Treatment of Tuberculosis.Drugs,2002,62(15):2169

2 ContelJR J E,Golden J A,McQuitty M,etal.Effects of gender,AIDS,and acetylator status on intrapulmonary concentrations of isoniazid.Antimicrob Agents Chemother,2002,46(8):2358

3 陳冰,許亦明，曹曉梅，等. N-乙?；?基因型對(duì)中國(guó)肺結(jié)核患者異煙肼代謝的影響.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2008，17(1)：35

4 Ray J , Gardiner I , Marriott D. Managing antituberculosis drug therapy by therapeutic drug monitoring of rifampicin and isoniazid. Intern Med J , 2003 , 33 (5) :229

5 Halen M,Baldan,Helene J,etal. The effect of rifampicin and pyrazinamide on isoniazid pharmacokinetics in rats.Biopharmaceutics&Drug Disposition, 2007,28:409

6 Pinheiro V G,Ramos L M,Monteiro H S,etal.Intestinal permeability and malabsorption of rifampicin and isoniazid in active pulmonary tuberculosis .Braz J Infect Dis,2006,10(6):374

7 Um SW,Lee SW,Kwon SY,etal.Low serum concentration of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels.Int J Tuberc Lung Dis,2007,11(9):972