李 蠡，楊蓉婭

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非透明質(zhì)酸類皮膚軟組織填充劑及其研究進(jìn)展

李 蠡，楊蓉婭

隨著透明質(zhì)酸類軟組織填充劑在世界各地廣泛應(yīng)用之際，其他非透明質(zhì)酸類填充材料在臨床應(yīng)用及研究中顯示出的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)亦受到新的關(guān)注。本文將對(duì)非透明質(zhì)酸類填充材料的研發(fā)歷史、理化特性以及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展做一介紹。

非透明質(zhì)酸類；皮膚軟組織填充；永久性及非永久性

上世紀(jì)80年代左右美國(guó)皮膚科醫(yī)師最早應(yīng)用的牛膠原皮膚軟組織填充劑分別是Zyderm（1977 ）和Zyplast（1979），由于其帶來(lái)的令人印象深刻的美容效果而成為多年來(lái)皮膚軟組織填充的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。隨著人類來(lái)源的CosmoDerm 和 CosmoPlast等新型填充劑的出現(xiàn)使得皮膚軟組織填充領(lǐng)域有了更加明顯的突破。現(xiàn)將美國(guó)應(yīng)用的一種最新的膠原類填充劑Evolence和兩種半永久性填充劑Radiesse 和Sculptra，一種永久性填充劑ArteFill等產(chǎn)品的理化性質(zhì)、重要特性及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展等介紹如下。

1 理想的填充劑

理想的注射用軟組織填充材料必須符合下列特征：易于注射，可重復(fù)注射，效果持久，求美者及醫(yī)生均滿意，效果可持續(xù)1～2年；注射時(shí)無(wú)明顯疼痛感；無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，注射前無(wú)需皮膚敏感試驗(yàn)；無(wú)致癌性；注射后無(wú)遷移性；不良反應(yīng)較低，不導(dǎo)致傳染性疾??；產(chǎn)品儲(chǔ)存期限較長(zhǎng)；可降解吸收；價(jià)位合理[2]。目前FDA批準(zhǔn)的這些填充劑也只具備了這些條件中的一部分。

2 常用非透明質(zhì)酸類皮膚軟組織填充劑

2.1 膠原

膠原是具有三螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，占機(jī)體組成蛋白質(zhì)的25%；廣泛應(yīng)用于真皮填充，是一種可降解和吸收的生物衍生材料。1977年，注射性膠原首次應(yīng)用于矯治面部細(xì)小皺紋和輪廓畸形。1981年，從牛的皮膚經(jīng)化學(xué)處理后提取的膠原纖維懸浮液，一系列高純度的可注射牛膠原Zyderm I、Zyderm II、Zyplast相繼問(wèn)世。它們均為無(wú)菌的纖維狀牛膠原，能在4℃貯存，作為軟組織填充物已成功應(yīng)用了很多年。1981年，Zyderm I首先被FDA批準(zhǔn)作為面部填充物，膠原含量為35mg/ml。主要用于眶周、口周等較薄皮膚的淺層填充，一般在注射后數(shù)周吸收。1983年，Zyderm Ⅱ被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用，膠原含量為65mg/ml，主要用于較厚皮膚凹陷的填充，如眉間皺紋、鼻唇溝、痤瘡瘢痕等。與Zyderm I相比較，Zyderm Ⅱ主要是膠原的含量增高，因此，注射后可有一過(guò)性隆起。1985年，Zyplast獲得批準(zhǔn)每毫升含有35mg的膠原含量，其膠原分子經(jīng)過(guò)戊二醛處理與賴氨酸殘基交叉連接。其韌性更強(qiáng)，因而應(yīng)注射到真皮深層。Zyderm Ⅰ和 Zyderm Ⅱ的鹽水含量較多，均易于吸收，主要是由于溶解吸收和酶降解，因此，注射當(dāng)時(shí)必須要過(guò)度矯正，一般實(shí)際用量為需要量的1.5～2.0倍。各種形式的膠原填充都是暫時(shí)的，一般可維持6個(gè)月至2年。因此，隨著膠原的降解需要重復(fù)注射。膠原最明顯的不足是存在潛在的高敏反應(yīng)。所以注射膠原之前應(yīng)做過(guò)敏試驗(yàn)；有研究表明，1.0%～4.0% 患者會(huì)有高敏反應(yīng)，約0.2%患者出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、頭痛、惡心、瘙癢、皮疹、一過(guò)性視覺(jué)障礙、全身關(guān)節(jié)痛[3]。盡管如此，注射牛膠原與免疫性疾病之間尚無(wú)因果關(guān)系。

2.1.1 Evolence Breeze 2008年6月，一種商品名為Evolence的新型豬膠原產(chǎn)品通過(guò)FDA認(rèn)證并在美國(guó)市場(chǎng)占有一定的比例。一種特殊技術(shù)使豬膠原形成一種三維凝膠網(wǎng)絡(luò)，由此該產(chǎn)品更為穩(wěn)定、維持時(shí)間更長(zhǎng)。多項(xiàng)臨床研究已顯示該產(chǎn)品的有效性。皮膚測(cè)試數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品實(shí)際上并無(wú)免疫原性。在530例患者參與的過(guò)敏反應(yīng)評(píng)估中，未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。這在一定程度上證明該產(chǎn)品無(wú)需做皮膚試驗(yàn)[4]。Narins組織實(shí)施了評(píng)估Evolence與NASHA凝膠在149例患者參與的治療鼻唇溝的多中心對(duì)照研究，6個(gè)月后兩種產(chǎn)品對(duì)鼻唇溝均有顯著改善，而NASHA側(cè)的不良反應(yīng)相對(duì)更多些，12個(gè)月時(shí)Evolence側(cè)鼻唇溝仍有明顯改善，由此FDA通過(guò)Evolence治療有效期為12個(gè)月[5]。

2.1.2 合成人膠原 Cosmoderm系列產(chǎn)品由于在治療燒傷和外傷中獲得成功，兩種產(chǎn)品CosmodermⅠ和Cosmoplast于2003年3月獲得了FDA批準(zhǔn)用于軟組織填充。這類產(chǎn)品具有同Zyderm和Zyplast相同的濃度和注射性質(zhì)，產(chǎn)品來(lái)源于細(xì)胞培養(yǎng)基中的單個(gè)成纖維細(xì)胞，而非來(lái)自人的尸體材料中，屬于采用組織工程技術(shù)制備的制劑，可避免疾病的傳播，因此術(shù)前無(wú)需皮試，CosmodermⅠ注射于真皮乳突層的表層，用量應(yīng)矯枉過(guò)正，使皮膚達(dá)到發(fā)白的程度，用于矯正較淺的皮膚皺紋和缺陷。Cosmoplast由于是經(jīng)過(guò)戊二醛交聯(lián)的人膠原，存留時(shí)間更長(zhǎng)，免疫反應(yīng)更弱，可用于較深部位的填充，約為2mm深度，無(wú)需過(guò)量注射[6]。

2.2 自體脂肪填充

脂肪細(xì)胞是最早在臨床上應(yīng)用的自體軟組織填充材料，已超過(guò)1個(gè)世紀(jì)。1893年，GA Neuber首先提出應(yīng)用自體脂肪作為軟組織填充物，隨后自體脂肪廣泛使用。自20世紀(jì)70年代起，脂肪抽吸術(shù)的發(fā)展使自體脂肪獲得更加容易，自體脂肪的應(yīng)用更加廣泛，如面部及全身多處組織凹陷畸形的矯正。但是，自體脂肪填充也有其自身局限性，主要表現(xiàn)為術(shù)后脂肪吸收，易出現(xiàn)纖維結(jié)節(jié)、鈣化、脂肪液化、感染、囊性樣變、結(jié)節(jié)狀干酪樣壞死和脂肪瘤等并發(fā)癥，報(bào)道約為30%～60%的發(fā)生率。這種注射后吸收的不確定性及諸多并發(fā)癥的出現(xiàn)限制了自體脂肪填充的進(jìn)一步應(yīng)用[7]。盡管如此，自體脂肪來(lái)源豐富，取材簡(jiǎn)單，無(wú)免疫排斥反應(yīng)，組織相容性好，吸脂后填充一舉兩得，仍不失為理想的軟組織填充材料。相信隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，如對(duì)脂肪細(xì)胞成活機(jī)制研究及如何減少脂肪細(xì)胞壞死及纖維化問(wèn)題的解決，自體脂肪移植的應(yīng)用前景會(huì)更加廣泛。

2.3 Radiesse

Radiesse是一種半永久性填充劑，包含合成羥基磷灰石鈣（calcium hydroxylapatite， CaHA）基質(zhì)微粒（30%），直徑為25um～45 um懸浮于凝膠載體（70%）中。其中水凝膠由甘油、羧甲基纖維素鈉和水構(gòu)成，凝膠組分無(wú)毒、無(wú)過(guò)敏原性。CaHA已在牙科和外科領(lǐng)域應(yīng)用了20多年，CaHA基質(zhì)微粒因與骨具有完全相同的成分而具有生物相容性，因此使用前無(wú)需做過(guò)敏試驗(yàn)。這種凝膠載體可起到即刻糾正作用但會(huì)被逐漸吸收。CaHA微?？勺鳛樾陆M織形成的支架刺激周圍膠原的形成并防止微粒遷移，從而獲得半永久性軟組織填充效果。Radiesse在2006年11月獲FDA批準(zhǔn)。適用于面部皺紋、皺褶以及HIV相關(guān)顏面萎縮癥狀[8,9]，避免用于唇部及眼周，無(wú)需過(guò)度矯正。在美國(guó)的多中心研究結(jié)果也證實(shí)該產(chǎn)品治療上的顯著結(jié)果及其長(zhǎng)期有效性（1～2年有效）[10,11]。其最常見(jiàn)不良反應(yīng)與其他填充劑一樣，如暫時(shí)性的紅疹和瘀斑，在短期內(nèi)出現(xiàn)并可自行恢復(fù)。有些醫(yī)師還將Radiesse用于手的年輕化治療上，有人在注射器中加入利多卡因，目前已獲FDA批準(zhǔn)并成為使用標(biāo)準(zhǔn)[12]。

Graivier和Jansen治療約500例患者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)注射Radiesse后4～6個(gè)月觸摸后稍有感覺(jué)，超過(guò)6個(gè)月，有近70%材料被自身的結(jié)締組織所替代。總之，Radiesse不僅單獨(dú)使用時(shí)效果良好，而且可以與其他軟組織填充劑或自體脂肪聯(lián)合使用[13]。

2.4 Sculptra （NewFill）

多聚乳酸（polylactic acid，PLA ）制品在歐洲稱之為NewFill，在美國(guó)稱之為Sculptra。是一種新近增加的、廣泛用于矯正皺紋和瘢痕的產(chǎn)品。不同于其他填充劑的作用機(jī)制，PLA是一種具有良好生物相容性的可降解合成聚合物，它可以刺激膠原新生， PLA最先在歐洲用于治療AIDS相關(guān)性顏面萎縮癥[14,15]，在美國(guó)獲FDA批準(zhǔn)應(yīng)用是2004年。隨后在非HIV感染人群中的應(yīng)用證實(shí)了其用于皮膚注射的價(jià)值，2009年FDA批準(zhǔn)其用于改善皮膚皺紋。該產(chǎn)品亦非常適用于增加皮膚容積的治療，但需要幾次治療才能達(dá)到理想的效果[16]。治療過(guò)程通常需4～6周，對(duì)于中重度脂肪萎縮者則需要進(jìn)行4次以上注射填充。

注射層次位于真皮和皮下組織交界處，矯正時(shí)效可維持1～2年或更長(zhǎng)[17,18]。由于PLA中的凝膠較粘稠，注射前應(yīng)稀釋并不宜矯枉過(guò)正。早期不良反應(yīng)包括淤血和水腫，也有報(bào)道結(jié)節(jié)和肉芽腫形成。PLA注射后如果腫塊非常明顯，可于以后1周內(nèi)輕輕按摩?？梢月?lián)合應(yīng)用其他填充劑。

Sculptra無(wú)過(guò)敏性，無(wú)須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。對(duì)它的爭(zhēng)論主要是需要多次注射及價(jià)格昂貴；但也有研究表明，其移植后會(huì)出現(xiàn)局部組織感染、破潰和移植物暴露等并發(fā)癥。

2.5 聯(lián)合材料Artefill（或Artecoll）

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmetcrylate，PMMA）填充劑一直是皮膚永久性填充劑的領(lǐng)先者之一。過(guò)去40年里，PMMA以骨水泥、人工髖關(guān)節(jié)和義齒等形式廣泛應(yīng)用于臨床，表現(xiàn)出良好的生物相容性、無(wú)過(guò)敏性和化學(xué)惰性等優(yōu)點(diǎn)。這種填充劑是將PMMA微球（20%）懸浮于含0.3%的利多卡因牛膠原（80%）中。第二代PMMA（Artecoll）于1994年首先進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，2006 年10月第三代PMMA（TG PMMA）Artefill通過(guò)FDA審批。Artefill是一種效果持久的填充材料，用于面部皺紋及皺褶、痤瘡瘢痕、面部或其他部位的軟組織缺陷等。植入層次為真皮和皮下組織交界處。為了避免矯枉過(guò)正，獲得理想的填充效果，通常需要注射2～4次，每次至少間隔2個(gè)月。Artefill（或Artecoll）的誘人之處在于其效果的持久性。雖然PMMA微球的載體－牛膠原可在1～3個(gè)月后被降解，但PMMA微球本身卻由不可吸收的合成材料構(gòu)成。這些微球能刺激機(jī)體的成纖維細(xì)胞沉積在各微球間形成膠原，最終以患者自身的膠原代替牛膠原，從而長(zhǎng)期維持其填充效果。在234人參與的一項(xiàng)應(yīng)用Artefill治療鼻唇溝多中心研究中，145人（62%）進(jìn)行了5年的隨訪研究[19]。5年后美容效果仍十分顯著，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[20]，最常見(jiàn)的是形成腫塊和結(jié)節(jié)。

由于Artefill在體內(nèi)將永久存在，故術(shù)者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇受術(shù)者。而且因Artefill成分較膠原更為粘稠，所以醫(yī)師們需要經(jīng)過(guò)一些摸索實(shí)踐后才能掌握Artefill的注射技術(shù)。

2.6 注射性硅膠

雖然對(duì)液態(tài)硅膠使用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及曾被濫用的歷史已讓這一產(chǎn)品背上了惡名，但是硅膠材料在許多方面符合理想充填材料的標(biāo)準(zhǔn)，它是永久性材料，無(wú)致癌性，抗原性低，細(xì)菌不易生長(zhǎng)，并且可以很方便的采用熱力法消毒滅菌。液態(tài)硅膠產(chǎn)品在注射入不同部位后，有不同的優(yōu)點(diǎn)和并發(fā)癥，只有被FDA批準(zhǔn)的高純度醫(yī)用級(jí)別可注射性液體硅膠才能被使用。在美國(guó)，目前使用的可注射性液體硅膠是Silikon 1000（愛(ài)爾康公司， 沃斯堡市,德克薩斯州），可注射性液態(tài)硅膠的適應(yīng)癥包括治療鼻唇溝、木偶紋、顴頰部的容量缺失、唇部萎縮、淚溝凹陷、痤瘡和其它萎縮性瘢痕、以及由艾滋病或年齡增大導(dǎo)致的脂肪萎縮。它不能被用于乳房填充或任何有活動(dòng)性炎癥的部位。注射后并不能馬上看到矯正效果，而是要接受多次填充治療[21]。首選的注射方法是連續(xù)微滴注射技術(shù)注射應(yīng)在真皮下層進(jìn)行，患者可能會(huì)出現(xiàn)輕度不適、水腫、瘀斑，但這些是暫時(shí)的并且可以被接受。還可能會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性的輕度到中度的紅疹，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為栓塞、肉芽腫、移位、結(jié)締組織病等，產(chǎn)生這些并發(fā)癥的原因包括注射技術(shù)不佳、觸犯禁忌癥、注射過(guò)多或填充劑的純度不佳。目前對(duì)該產(chǎn)品的使用爭(zhēng)議較大，尚需要進(jìn)一步研究，來(lái)提高對(duì)該產(chǎn)品安全性的認(rèn)識(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

皮膚軟組織填充在微創(chuàng)美容領(lǐng)域仍有很大的上升趨勢(shì)。目前有很好的填充劑可供我們使用，在此文發(fā)表之際還有許多產(chǎn)品也即將上市。在皮膚年輕化治療上我們有大量的治療方案可以選擇，軟組織填充只是其中的一項(xiàng)，還有肉毒毒素、激光、光子、化學(xué)剝脫、微晶磨削以及適當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理等等治療方案，聯(lián)合不同的治療方式必將產(chǎn)生最好的治療效果。

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（本文編輯 祝賀）

第十三屆全軍皮膚科專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議（第一輪）通知

為促進(jìn)我軍皮膚病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)發(fā)展，提高軍隊(duì)皮膚病防治及研究水平，由中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部批準(zhǔn)，第九屆全軍皮膚科專業(yè)委員會(huì)擬定于2012年5月17～19日在沈陽(yáng)召開(kāi)“第十三屆全軍皮膚科專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議”。本次會(huì)議將由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院及沈陽(yáng)軍區(qū)皮膚病專業(yè)委員會(huì)共同主辦，內(nèi)容將繼續(xù)發(fā)揚(yáng)歷屆大會(huì)的傳統(tǒng)，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)及軍內(nèi)知名專家做特邀講演，闡述皮膚科研究領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并將重點(diǎn)突出交流我軍皮膚病防治研究成果。

征稿內(nèi)容：未公開(kāi)發(fā)表的皮膚病及性病臨床和基礎(chǔ)研究；皮膚病治療方法；流行病學(xué)調(diào)查，特別是部隊(duì)常見(jiàn)皮膚病防治經(jīng)驗(yàn)及多樣化軍事行動(dòng)皮膚病防控；疑難病例討論及典型病例展示；激光美容醫(yī)學(xué)及新技術(shù)、新設(shè)備臨床應(yīng)用；激光治療與皮膚修復(fù)；皮膚外科與非手術(shù)微創(chuàng)美容治療技術(shù)等。

征稿截止時(shí)間：2012年3月31日

征稿方式：中文全文和600字以內(nèi)的摘要,通過(guò)電子郵件發(fā)至pfkxh@sohu.com或qjpfbxzy_9@sina.com，來(lái)稿請(qǐng)注明2012全軍會(huì)征文。

全軍皮膚病專業(yè)委員會(huì)

二零一一年九月三十日

Non-hyaluronic acid dermal fillers and its research advances

LI Li，YANG Rong-ya
Department of Dermatology, General Hospital of Beijing Region of PLA., Beijing 100700, China

With the widespread use of hyaluronic acid dermal fillers aroud the world, the special advantages of non－h(huán)yaluronic acid dermal fillers had been attracted more attention in its clinical use and research. In this paper, we briefly reviewed the non-hyaluronic acid filler R & D history, physical and chemical characteristics and the clinical research advances

Non-hyaluronic acid；Dermal filler；Nonpermanent and permanent [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):211-214]

R622

A

1674-1293(2011)04-0211-04

李 蠡

2011-04-16

2011-05-19）

100700，北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚病診治中心（李蠡，楊蓉婭）

李蠡，副主任醫(yī)師，研究方向：美容外科與注射填充E-mail: Lily5764@sina.com

楊蓉婭，E-mail: yangrya@vip.sina.com