孫般若，李昱芃，肖 靖，劉永泉，成曉玲，田 慧

解放軍總醫(yī)院南樓臨床部?jī)?nèi)分泌科，北京 100853

隨著人群壽命的延長(zhǎng)、人口老齡化及生活模式改變等因素的影響，老年糖尿病患病率逐漸增加，在75歲以上人群中達(dá)20%[1]。法國(guó)ENTRED研究顯示：法國(guó)1/4的糖尿病患者是75歲以上的老年人。而據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織的報(bào)告，隨著人們保健意識(shí)的加強(qiáng)、健康體檢制度的完善、長(zhǎng)期的隨訪及人群總體患病率的提高，老年人糖尿病的患病率還會(huì)增長(zhǎng)。由于老年人食欲下降、攝食減少、肝腎功能減退、免疫力下降易于感染、并發(fā)慢性心腦血管及消耗性疾病或同時(shí)服用多種藥物，低血糖在老年糖尿病患者中的發(fā)生率較高。而低血糖的發(fā)生嚴(yán)重影響老年糖尿病患者預(yù)期壽命及生活質(zhì)量，美國(guó)退伍軍人糖尿病控制與血管并發(fā)癥研究（VADT研究）顯示低血糖顯著增加2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)4倍。因此，對(duì)老年2型糖尿病患者低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，對(duì)預(yù)防和減少低血糖的發(fā)生有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年9月~2009年12月于我院內(nèi)分泌科住院的老年2型糖尿病患者197例，均符合1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)公布的糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)，其中發(fā)生過(guò)明確低血糖的患者44例（低血糖組），診斷依據(jù)為適用于糖尿病患者的低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜3.9 mmol/L為低血糖[2]，血糖＜2.0 mmol/L為嚴(yán)重低血糖癥。

1.2 觀察方法

通過(guò)回顧病例的形式記錄患者年齡、性別、糖尿病病程、降糖治療用藥、既往是否發(fā)生過(guò)記錄明確的低血糖、低血糖出現(xiàn)時(shí)期的糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清肌酐等指標(biāo)，內(nèi)生肌酐清除率采用血肌酐計(jì)算法，即 Ccr（ml/min）=（140-年齡）×體重/72*×血肌酐濃度（mg/dl）。注：*女性時(shí)為85。所有病例均排除胰島β細(xì)胞瘤、嚴(yán)重肝病、惡性腫瘤晚期惡液質(zhì)、垂體或腎上腺功能不全等疾病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)一般比較應(yīng)用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，低血糖與其他因素的相關(guān)性用logistic回歸分析。所有分析均由Chiss軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 老年2型糖尿病患者的一般資料

老年2型糖尿病患者197例，男188例，女9例；年齡60～96（78.4±9.5）歲，其中年齡在 60～69 歲者 46 例，70～79歲者57例，80～89歲者70例，90歲以上者24例。44例為低血糖組，占總?cè)藬?shù)的22.3%，記載的血糖值在1.4～3.8 mmol/L，其中 2.9～3.9 mmol/L者 36例，占 82%，2.0～2.8 mmol/L者 5例，占11%，＜2.0 mmol/L的3例，占7%（占總?cè)藬?shù)的1.5%）。

2.2 低血糖發(fā)生情況

197例老年2型糖尿病患者，病程中發(fā)生過(guò)低血糖的44例。與未發(fā)生低血糖的老年糖尿病患者相比，發(fā)生過(guò)低血糖組患者年齡、糖尿病病程、血清肌酐水平明顯升高（表1、2），其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而內(nèi)生肌酐清除率則低于未發(fā)生過(guò)低血糖組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。性別及糖化血紅蛋白水平兩組間無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。使用胰島素及促胰島素分泌劑（磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)）治療與低血糖的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。

表1 2組老年糖尿病臨床及生化指標(biāo)比較（x±s）

表2 低血糖發(fā)生與年齡、糖尿病病程和肌酐清除率變化的關(guān)系

2.2 老年2型糖尿病患者低血糖的多因素回歸分析

以有、無(wú)發(fā)生過(guò)低血糖為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、內(nèi)生肌酐清除率、全血糖化血紅蛋白、使用中短效胰島素治療是低血糖發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3 討論

低血糖作為影響老年2型糖尿病患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，日益受到重視。據(jù)糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)控制研究（ACCORD研究）和美國(guó)退伍軍人糖尿病控制與血管并發(fā)癥研究（VADT研究）最新亞組分析結(jié)果顯示嚴(yán)重低血糖是糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。VADT研究顯示低血糖顯著增加2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)4倍。老年2型糖尿病患者低血糖發(fā)作與癡呆風(fēng)險(xiǎn)研究顯示嚴(yán)重低血糖增加老年2型糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)[3]。低血糖發(fā)作還可導(dǎo)致腦卒中、外傷和骨折[4]，亦可造成情緒低落、抑郁癥等，嚴(yán)重影響老年糖尿病患者預(yù)期壽命及生活質(zhì)量。

相對(duì)于其他年齡組糖尿病患者，老年糖尿病患者各項(xiàng)生理功能衰退，攝食減少、應(yīng)激能力下降、腎上腺素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素等升糖激素分泌水平下降，且常伴有肝腎功能不全、慢性心腦血管及消耗性疾病，服用多種降糖藥物或皮下注射胰島素，低血糖發(fā)生率明顯升高。Abraira等[5]對(duì)其所在醫(yī)院急診入院患者的病歷資料進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)：因低血糖急診入院的45例患者的平均年齡為76歲。Teo等[6]在1990年的調(diào)查顯示：60歲以上的糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的幾率是60歲以下同類(lèi)人群的15～19倍。在我們的研究中，盡管197例患者均為老年人，結(jié)果仍顯示年齡增長(zhǎng)仍是低血糖發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。較長(zhǎng)糖尿病病程增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖組的病程明顯長(zhǎng)于無(wú)低血糖組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），糖尿病病程20年以上者較短于20年者低血糖的發(fā)生率增高約3倍。糖尿病病程的延長(zhǎng)增加低血糖的發(fā)生率，除去年齡為重要因素影響外，還與日益加重的胰島素缺乏、每日多次注射胰島素及體重指數(shù)變化等有關(guān)。

表3 老年2型糖尿病患者低血糖危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

老年人隨年齡增長(zhǎng)，內(nèi)生肌酐清除率有自然下降趨勢(shì)，腎小球?yàn)V過(guò)率以每年l%的比例下降，加之經(jīng)腎臟降解、排泄能力下降，半衰期較長(zhǎng)的降糖藥物廣泛應(yīng)用，使合并慢性腎臟病的老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。相關(guān)研究顯示，合并腎功能不全的老年患者中，54%發(fā)生過(guò)低血糖[7]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，低血糖組的血清肌酐水平高于無(wú)低血糖組，內(nèi)生肌酐清除率低于無(wú)低血糖組，且內(nèi)生肌酐清除率與低血糖密切相關(guān)。因此，對(duì)于并發(fā)慢性腎功能不全的老年糖尿病患者，在給予任何藥物治療前，應(yīng)充分評(píng)價(jià)患者腎功能，客觀的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)計(jì)算肌酐清除率，而不是血肌酐水平，因?yàn)槔夏耆擞捎诩∪馕s，血肌酐往往偏低。降糖藥物應(yīng)用上可選用經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的格列喹酮、速效非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑或不加重腎臟損害的胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑等。胰島素在腎功能不全的患者應(yīng)用較多，1/3的胰島素在腎臟降解及排泄，當(dāng)老年糖尿病患者并發(fā)慢性腎臟?。◆宄剩?0 ml/min·1.73 m2），腎臟對(duì)胰島素的降解及排泄能力下降，易產(chǎn)生蓄積作用，應(yīng)減少胰島素的劑量[8]，以避免增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

目前廣泛認(rèn)為嚴(yán)格的血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)，是60歲以上糖尿病患者發(fā)生低血糖的高危因素。我們的研究顯示，低血糖組與無(wú)低血糖組的糖化血紅蛋白水平相當(dāng)，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示相對(duì)于年齡、病程、腎臟功能及降糖治療方案，嚴(yán)格的血糖控制對(duì)老年糖尿病患者發(fā)生低血糖影響并不十分顯著。高血糖是老年糖尿病患者微血管病變和大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)因子，根據(jù)Vijan等的研究，75歲患糖尿病，若HbAlc維持在10.0%，此后因糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致失明的幾率是0.3%；若HbAlc維持在8.0%，這個(gè)幾率＜0.3%。因此，對(duì)于身體狀況良好、糖尿病病程短的老年糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)與年輕的糖尿病患者一樣，有必要采取更好的治療標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于具有致低血糖高危因素較多的老年糖尿病患者，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，血糖控制不必過(guò)于嚴(yán)格，但仍應(yīng)在綜合考慮各種利弊的基礎(chǔ)上，盡可能把血糖控制在接近正常的范圍。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)解析糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)控制研究（ACCORD研究），糖尿病治療和血管保護(hù)行動(dòng)研究（ADVANCE研究）及美國(guó)退伍軍人糖尿病控制與血管并發(fā)癥研究（VADT研究）結(jié)果后發(fā)表聲明：對(duì)于已實(shí)施糖尿病自我管理，并且已應(yīng)用包括胰島素在內(nèi)的多種降糖藥物，仍然不容易達(dá)到糖化血紅蛋白小于7.0%目標(biāo)者，而且糖尿病病史長(zhǎng)、有嚴(yán)重低血糖發(fā)作、預(yù)期壽命在5年以內(nèi)、已出現(xiàn)嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥、或有較多的合并疾病及老年或虛弱的患者時(shí)，可不必嚴(yán)格的將糖化血紅蛋白降至7.0%以下。美國(guó)退伍軍人事務(wù)部/國(guó)防部的指南，對(duì)糖尿病患者預(yù)后壽命和微血管病變的程度進(jìn)行了分級(jí)。如果預(yù)后壽命為5～15年，無(wú)嚴(yán)重微血管并發(fā)癥（重度眼底出血、增殖性視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、重度自主神經(jīng)病變等），應(yīng)將HbAlc控制在＜8.0%。如果預(yù)后壽命不到5年，伴有嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，應(yīng)將HbAlc控制在＜9.0%。

低血糖是降糖藥物應(yīng)用中最常見(jiàn)的副作用。隨著老年糖尿病患者年齡及病程的增長(zhǎng)，使用胰島素治療的比例顯著提高。解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科的相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示年齡段在60～、70～、80～、90～歲的老年糖尿病患者使用胰島素的比例分別為 14.5%、31.6%、44.3%及 42.8%， 病程在＜10、10～、20～、30～、40～年使用胰島素的比例為 9.9%、28.75%、62.85%、83.3%及100%[9]。但隨著胰島素的廣泛應(yīng)用，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。在UKPDS研究中發(fā)現(xiàn)[10]，接受胰島素治療的人群與口服格列苯脲的比較，低血糖發(fā)生率之比為36%∶18%，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率之比為2.3%∶0.6%。我們的研究也顯示，低血糖組的胰島素使用率顯著高于無(wú)低血糖組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中使用中短效胰島素為低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于有低血糖高危因素的老年糖尿病患者使用胰島素應(yīng)做到：①選擇合理的胰島素治療方案，適時(shí)調(diào)整胰島素劑量。中短效胰島素增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)小劑量起始，根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖情況適時(shí)調(diào)整劑量。而長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物沒(méi)有明顯的作用高峰，單獨(dú)使用或聯(lián)合口服藥物使用可以減少夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和體重增加[11]，是一個(gè)可選擇治療方案，目前雖缺乏在老年糖尿病人群中的研究，但在中青年人群的研究中已得到證實(shí)。②加強(qiáng)糖尿病及胰島素知識(shí)的健康教育，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有相關(guān)報(bào)道：和對(duì)照組相比，接受糖尿病、低血糖知識(shí)教育及自我依從性較好的患者，低血糖的發(fā)生率及因低血糖而引起的嚴(yán)重不良事件均有大幅度減少。③重視飲食、運(yùn)動(dòng)變化及其他疾病和藥物對(duì)胰島素治療的影響。對(duì)于一些飲食不規(guī)律、并發(fā)老年癡呆癥及嚴(yán)重疾病的患者，可以考慮在餐后給予胰島素，這樣可以根據(jù)其實(shí)際攝入的食物量給予合適的胰島素用量，避免因注射胰島素后進(jìn)食延遲或攝入減少導(dǎo)致的低血糖?；请孱?lèi)或格列奈類(lèi)降糖藥同樣可以增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)一項(xiàng)研究顯示[12]，接受胰島素治療的老年（＞65歲）糖尿病患者嚴(yán)重低血糖的年發(fā)生率占2.76%，接受磺脲類(lèi)降糖藥物者占1.23%。對(duì)于老年糖尿病患者，磺脲類(lèi)降糖藥盡量避免選擇格列苯脲、格列美脲等長(zhǎng)效磺脲類(lèi)降糖藥，而格列奇特、格列吡嗪因半衰期短，致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低于格列苯脲及格列美脲，可作為磺脲類(lèi)的首選用藥。

隨著社會(huì)老年化的臨近及老年糖尿病發(fā)病率的提高，老年糖尿病患者的低血糖問(wèn)題應(yīng)引起足夠的重視和關(guān)注。在臨床工作中，應(yīng)以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行科學(xué)、全面的血糖管理，尤其是要普及糖尿病知識(shí)，建立嚴(yán)密的隨訪制度，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面控制，在治療高血糖的同時(shí)積極預(yù)防低血糖。

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