張 旗，薛祖光，楊 言，李偉平，陳雪瑜，閆金松

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 血液科，遼寧 大連 116027)

血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy,TMA)是一種較少見的疾病，其發(fā)生的病理基礎(chǔ)是全身彌漫性微血管內(nèi)血栓形成，由此引發(fā)一系列臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。該病起病急、進(jìn)展快、預(yù)后兇險(xiǎn)，若不及時(shí)治療死亡率極高。經(jīng)典的TMA主要包括血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)和溶血尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)，另外還包括先兆子癇/HELLP綜合征、移植相關(guān)血栓性微血管病等。本文分析2007年1月～2010年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的9例TMA患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)探討TMA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸，提高臨床對(duì)TMA的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

9例TMA患者均為2007年1月～2010年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的住院患者。所有患者符合TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男性1例，女性8例，中位年齡62歲(24～75歲)。本組中4例繼發(fā)于腹瀉，3例與妊娠相關(guān)，2例無明確病因。

9例患者中女性占8例，均有不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功損害以及皮膚黏膜出血傾向；5例出現(xiàn)發(fā)熱；4例出現(xiàn)鞏膜輕-中度黃染。詳見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 血細(xì)胞分析：白細(xì)胞、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)、外周血破碎紅細(xì)胞。

1.2.2 生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素(間膽)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。

1.2.3 免疫學(xué)檢查：抗雙鏈DNA抗體、ENA抗體譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、C4。

1.2.4 其它檢查：coombs試驗(yàn)、出凝血檢查、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。其中有1例患者檢測(cè)了ADAMTS-13的活性及抗體。

1.3 治療方法

5例應(yīng)用血漿置換(PE)加腎上腺皮質(zhì)激素：PE按30～40 mL/kg·d，每次置換2000 mL血漿，開始每日或隔日進(jìn)行，至LDH、PLT接近正常時(shí)逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間至停止。同時(shí)，間斷輸注血漿(PI)。腎上腺皮質(zhì)激素：甲潑尼龍40～80 mg/d或地塞米松10 mg/d，連用7～14 d后改為口服，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量,或開始即給予強(qiáng)的松30～60 mg/d口服。其中，1例加用環(huán)孢素A 150 mg/d口服。2例HELLP患者終止妊娠同時(shí)輸注血漿，其中，1例短期加用腎上腺皮質(zhì)激素。腎功不全嚴(yán)重患者同時(shí)加作血液透析。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1.1 血細(xì)胞檢查：均有Hb、PLT下降以及Ret升高、外周血破碎紅細(xì)胞增多。

2.1.2 生化檢查：均有LDH升高，8例出現(xiàn)腎功能不全。

2.1.3 其它檢查：coombs試驗(yàn)均陰性，自身抗體檢查陰性，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原時(shí)間正常，4例D-二聚體升高，5例3P試驗(yàn)陽性。

骨髓細(xì)胞檢查均提示紅系比例明顯增高(35%～67%)，破碎紅細(xì)胞易見。本文例4大便培養(yǎng)提示：大腸埃希氏菌生長(zhǎng)。見表2。

2.2 治療及轉(zhuǎn)歸

例1患者給予血漿置換聯(lián)合血漿輸注后病情一度緩解，之后間斷輸注血漿維持，半年后查ADAMTS13活性為0，ADAMTS13抗體陰性，疾病復(fù)發(fā)，因拒絕再次血漿置換死亡。例5患者病情嚴(yán)重，雖經(jīng)積極治療，短期內(nèi)仍死于多臟器功能衰竭。例7患者輸注800 mL血漿后放棄治療死亡。例8、例9患者終止妊娠后均痊愈。詳見表3。

表1 患者臨床特點(diǎn)

表2 患者發(fā)病時(shí)實(shí)驗(yàn)室資料

表3 患者的治療和轉(zhuǎn)歸

3 討 論

3.1 TMA發(fā)病機(jī)理

TMA是一組病理表現(xiàn)為微血管血栓形成，臨床上以血小板減少、微血管病性溶血性貧血為特征的一組疾病。經(jīng)典的TMA包括TTP和HUS，其它一些疾病如SLE、惡性高血壓、先兆子癇/HELLP綜合征都能導(dǎo)致TMA的病理損傷。這些疾病從發(fā)病機(jī)理上來看各不相同，下面分別加以討論。

目前，公認(rèn)的TTP發(fā)病機(jī)制為：各種病理因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，釋放超大分子血管性血友病因子(UL-vWF)，UL-vWF可以促進(jìn)血小板活化，活化的血小板粘連在UL-vWF上形成UL-vWF多聚體。在正常人體內(nèi)UL-vWF多聚體被金屬蛋白酶ADAMTS13降解，當(dāng)體內(nèi)ADAMTS13含量減低，活性低于正常值5%時(shí)[2]，UL-vWF多聚體不能降解，就會(huì)在微血管中形成大量透明血栓，導(dǎo)致多臟器損傷。先天性ADAMTS13缺乏或獲得性體內(nèi)存在抗ADAMTS13抗體，都會(huì)導(dǎo)致TTP發(fā)生。先天性TTP大多在兒時(shí)發(fā)病，部分在成人發(fā)病(比如在第1次妊娠后發(fā)病)[3]。本文例1患者發(fā)病前曾有2次人流史，第3次妊娠3個(gè)月死胎引產(chǎn)，本次為第4次妊娠5個(gè)月死胎引產(chǎn)后發(fā)生TTP，檢測(cè)ADAMTS13活性為0，未發(fā)現(xiàn)ADAMTS13抗體，推測(cè)該患者存在先天性ADAMTS13缺陷，反復(fù)妊娠后體內(nèi)ADAMTS13活性進(jìn)一步下降[4]，加之妊娠后體內(nèi)雌二醇水平增高，而雌二醇可以促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放更多的大分子vWF[5]，從而誘發(fā)TTP。

HUS是另一種常見的TMA，單從臨床表現(xiàn)上很難與TTP區(qū)別，二者的發(fā)病機(jī)制不完全相同，但又有共同之處。HUS分為典型性和非典型性兩大類，前者由于進(jìn)食不潔食物和水導(dǎo)致大腸埃希氏菌感染，引起腹瀉，血性便，多見于老人及兒童，稱為D+HUS(Diarrhea-associated HUS)，大腸埃希氏菌O157:H7血清型常含有志賀氏毒素1和2，志賀氏毒素可以連接在微血管(主要是大腦和腎臟)內(nèi)皮細(xì)胞表面，使血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，并促進(jìn)單核細(xì)胞和腎小球、腎小管上皮細(xì)胞釋放TNFα、IL-1 、IL-6 、IL-10等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)志賀氏毒素粘連在腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面，大量的炎癥因子與志賀氏毒素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放UL-vWF、抑制ADAMTS13活性，導(dǎo)致微血管內(nèi)血栓形成[6，7]，因此HUS以腎臟損害為主。非經(jīng)典型HUS即D-HUS，占所有HUS的5～10%，為家族性HUS的主要原因，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差。其發(fā)病是由于血漿補(bǔ)體調(diào)控蛋白如H因子、膜輔因子蛋白(MCP)缺乏，導(dǎo)致C3過度活化，加重自身抗體或免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球損傷，內(nèi)皮下膠原暴露，血小板的粘附與聚集，并與纖維蛋白多聚體形成血栓[8，9]。本文例4患者未行ADAMTS13檢查，發(fā)病前進(jìn)食不潔食物，出現(xiàn)腹瀉、血樣便，大便培養(yǎng)大腸埃希氏菌生長(zhǎng)，發(fā)病3 d后出現(xiàn)嚴(yán)重的精神病樣癥狀，隨即進(jìn)入淺昏迷，經(jīng)血漿置換，血液透析治療后逐漸好轉(zhuǎn)治愈，未復(fù)發(fā)，推測(cè)HUS可能性大。

先兆子癇/HELLP綜合征，是一種嚴(yán)重的妊娠微血管并發(fā)癥，其發(fā)病是由于先兆子癇時(shí)血管痙攣導(dǎo)致胎盤缺氧，缺氧的胎盤釋放兩種血管生長(zhǎng)因子：可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體-1以及可溶性內(nèi)皮因子。這些因子導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷，以及進(jìn)行性腎功損害、高血壓、肝壞死[10]，誘發(fā)血栓性微血管病。

3.2 TMA臨床表現(xiàn)及診斷

TMA的所有臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均與其發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)，如廣泛的多臟器的微血管血栓形成導(dǎo)致患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損傷、微血管病性溶血性貧血、組織細(xì)胞壞死(加之炎性因子釋放導(dǎo)致乳酸脫氫酶升高、發(fā)熱)；消耗性血小板減少引起出血傾向。本文9例患者發(fā)病時(shí)都同時(shí)存在微血管病性溶血性貧血和血小板減少,雖然許多患者早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀僅表現(xiàn)為頭痛，明顯的神經(jīng)精神癥狀往往出現(xiàn)較晚，不利于該病的早期診斷，但是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀特異性較強(qiáng)，有助于與其它血小板減少性疾病進(jìn)行鑒別。因此當(dāng)患者沒有其它明確原因出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血同時(shí)合并血小板減少，就應(yīng)該警惕該病，及早作出診斷。

3.3 TMA的治療

TTP首選血漿置換，并應(yīng)該盡早開始。血漿置換可以清除血漿內(nèi)UL-vWF多聚體，以及ADAMTS13抗體，同時(shí)可以補(bǔ)充ADAMTS13。自從應(yīng)用了血漿置換技術(shù)，TTP的死亡率已經(jīng)從超過90%下降至10～30%[11]。當(dāng)沒有條件進(jìn)行血漿置換時(shí)，可以輸注新鮮冰凍血漿。因冷凍沉淀血漿去除了vWF多聚體，并且與新鮮冰凍血漿含有等量的ADAMTS13，所以也可以輸注冷凍沉淀血漿，隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，新鮮冰凍血漿與冷凍沉淀血漿在TTP誘導(dǎo)緩解及降低死亡率方面沒有區(qū)別[12]。本文共有5例患者接受血漿置換治療，其中3例存活，2例死亡，其中1例死亡患者開始治療有效，復(fù)發(fā)后放棄血漿置換及其它治療死亡。美國輸血協(xié)會(huì)推薦每日行血漿置換治療直到血小板計(jì)數(shù)達(dá)到50×109/L以上[13]。在血漿置換的同時(shí)是否需要加用糖皮質(zhì)激素，以及皮質(zhì)激素用量各家報(bào)道不一，有主張小劑量持續(xù)口服給藥[14],亦有主張大劑量沖擊遞減給藥[15]，作者認(rèn)為TTP患者的發(fā)病機(jī)制中有異常免疫因素存在，因此治療中加用激素和免疫抑制劑也非常重要，治療開始時(shí)可給予中等劑量激素，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量至停用。本文TTP患者均加用中等劑量糖皮質(zhì)激素，大部分患者治愈。

有人認(rèn)為在毒素相關(guān)性HUS病例中不必采用血漿置換[16]，而以血液透析，血液制品輸注對(duì)癥支持治療為主。血漿置換可能對(duì)血漿補(bǔ)體調(diào)控蛋白缺乏的患者有效，如H因子突變。但作者認(rèn)為，由于HUS和TTP臨床表現(xiàn)極為相似，單從臨床表現(xiàn)上很難將二者區(qū)分開，而且HUS患者血漿內(nèi)也存在UL-vWF多聚體、ADAMTS13活性受抑，從這一理論來說，血漿置換有效，并且很多文獻(xiàn)也報(bào)道血漿置換對(duì)HUS治療有效[17]，本文例4患者考慮診斷為HUS，并且發(fā)病后迅速發(fā)生淺昏迷，在治療中立即開始給予血漿置換，第1次置換后，患者神志好轉(zhuǎn)，繼續(xù)給予血漿置換3次，患者神志恢復(fù)正常，因腎功損傷繼續(xù)給予血液透析治療，患者病情逐漸穩(wěn)定。因此，從本文病例來看，即使懷疑為HUS也應(yīng)及時(shí)開始血漿置換，以提高患者治愈率，最大可能挽救患者生命。

先兆子癇/HELLP綜合征最有效的治療是及時(shí)終止妊娠，及輸注血液制品對(duì)癥支持治療。本文2例HELLP綜合征患者終止妊娠后都得到治愈，未再復(fù)發(fā)。

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