劉國(guó)新，蘇楠，柴靜媛

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 于洪區(qū)協(xié)作醫(yī)院，沈陽(yáng) 110141；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽(yáng) 110001）

慢性特發(fā)性骨髓纖維化（chronic idiopathic myelofibrosis，CIMF）是一種病因未明的慢性骨髓增殖性疾病，發(fā)病年齡較大，典型臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血，進(jìn)行性脾臟腫大，外周血出現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞、淚滴狀紅細(xì)胞。骨髓活檢纖維組織明顯增生。中位生存期5年（1~20年），唯一根治方法是異基因造血干細(xì)胞移植，但大多數(shù)患者受到多方面條件限制，多采用保守治療。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，沙利度胺有抑制血管新生作用，可用于實(shí)體瘤造血系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。我們應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療10例CIMF患者，取得明顯療效，將治療情況報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院于洪區(qū)協(xié)作醫(yī)院2006年8月至2009年12月治療的CIMF患者10例。根據(jù)貧血、脾大表現(xiàn)，經(jīng)外周血涂片，骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢組織病理學(xué)檢查，均符合張之南主編：《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］第3版的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男6例，女4例，中位年齡50歲（25~70歲）治療前病程0.5年至15年。6例為早期，血紅蛋白輕度下降，白細(xì)胞和血小板正?；蛟龈?，中度脾大（臍以上），小于10 cm。4例為晚期，全血細(xì)胞減少，巨脾（臍以下），大于10 cm。均除外繼發(fā)性骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）。血常規(guī)檢查：10例均有不同程度貧血，Hb（60~125）g/L；BPC（40~460）×109/L，其中4例減少，在（40~85）×109/L，4例正常，在（100~172）×109/L，2 例增高，為（350×109/L和 460×109/L）；WBC（2.6~14.8）×109/L，其中 4 例減少，在（2.6~3.8）×109/L，4 例正常（5.0~7.8）×109/L，2 例增高（13.5~14.8）×109/L。外周血涂片均見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞（0.02~0.12），7例見(jiàn)有核紅細(xì)胞（0.01~0.05），3例見(jiàn)淚滴狀紅細(xì)胞，脾臟均增大（肋下5.5~20.0 cm），4例肝臟增大（肋下4.0~6.0 cm）。

1.2 治療方法

均為初治患者，沙利度胺（thalidomide，T）常洲制藥廠生產(chǎn)，50 mg/d，晚睡前 1次服，潑尼松（prednisone，P）天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，30 mg/d，早飯后1次服，組成TP方案，3個(gè)月為1療程，休息1個(gè)月，行下1療程，至少服用1個(gè)療程以上評(píng)價(jià)療效。本文6例服用1個(gè)療程，4例服用2個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

每周查血常規(guī)2次，同時(shí)查幼稚細(xì)胞，每周檢查肝、脾大小變化，每月查肝、腎功能及腹部超聲，根據(jù)病情變化決定復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢。

1.4 療效判斷

根據(jù)張之南主編：《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版判斷療效。（1）好轉(zhuǎn)：臨床無(wú)癥狀，脾縮小達(dá)1/2或以上；血細(xì)胞數(shù)達(dá)正常范圍，無(wú)幼稚粒、幼稚紅細(xì)胞；骨髓增生程度正常。（2）進(jìn)步：臨床癥狀明顯改善；脾臟較前縮小，但未達(dá)1/2；血細(xì)胞數(shù)至少一項(xiàng)達(dá)正常范圍，幼稚粒、幼稚紅細(xì)胞較治療前減少1/2或以上。（3）無(wú)效：未達(dá)到進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng)

10例患者均完成TP方案1個(gè)療程（3個(gè)月）以上的治療。6例好轉(zhuǎn)，此6例治療前僅有輕度貧血，其中2例白細(xì)胞和血小板增高，余4例正常，均中度脾大（臍上），服藥1個(gè)療程后，脾臟縮小達(dá)1/2，Hb正常，2例增高的血小板恢復(fù)正常，末稍血無(wú)幼稚細(xì)胞，臨床無(wú)癥狀。2例達(dá)進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)，治療前為全血細(xì)胞減少，巨脾（臍下），服藥2個(gè)療程，脾臟較前縮小，但未達(dá)1/2，肝回縮至正常，Hb較治療前上升10~20 g/L，血小板正常，幼稚粒細(xì)胞明顯減少，由0.12降至0.02，幼稚紅細(xì)胞由0.05降至0.01，臨床癥狀明顯改善。另2例，血象未達(dá)到正常，但自覺(jué)脾臟變軟，較前縮小2.0 cm以上，肝臟明顯縮小，癥狀時(shí)輕時(shí)重，仍可見(jiàn)幼稚細(xì)胞，介于進(jìn)步和無(wú)效之間。有4例復(fù)查骨髓病理，2例纖維組織較前減少，2例無(wú)變化。見(jiàn)表1。

表1 10例CIMF患者小劑量TP方案治療前后血象及肝脾變化情況

2.2 不良反應(yīng)

1例出現(xiàn)明顯乏力癥狀（同時(shí)合并中度貧血），3例肌痛，1例輕度下肢浮腫，2例腹脹，便秘。便秘經(jīng)對(duì)癥處理緩解，其它無(wú)需處理，堅(jiān)持服藥，未影響治療。

3 討論

CIMF傳統(tǒng)治療方法包括雄激素，促紅細(xì)胞生成素（EPO），烷化劑及干擾素等，療效均不理想。近年研究證明，特發(fā)性骨髓纖維化（IMF）患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）等較正常人明顯增高［2，3］，沙利度胺可抑制這些細(xì)胞因子，抑制血管新生，并且有免疫調(diào)節(jié)作用。因此，老藥新用提到日程上來(lái)。文獻(xiàn)報(bào)道，Mesa等［4］應(yīng)用TP方案治療IMF，62%貧血改善，95%血小板減少改善，4例脾回縮50%以上。

我們治療10例CIMF，有4例貧血改善，6例貧血糾正，高于文獻(xiàn)報(bào)道；4例血小板減少者，2例增多，2例正常，低于文獻(xiàn)報(bào)道；10例脾臟均有不同程度回縮及變軟，有6例脾回縮1/2以上，高于文獻(xiàn)報(bào)道［5］，以上觀察結(jié)果有與文獻(xiàn)不符之處，可能與我們觀察的病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上，TP方案安全，口服方便，小劑量沙利度胺無(wú)不良反應(yīng)，或有輕度不良反應(yīng)，無(wú)需特殊處理，不必停藥，不影響治療。本文治療10例CIMF，顯示TP方案療效較好，以脾臟回縮改變最為明顯，貧血和血小板減少均有不同程度的改善，因此，TP方案安全可用，在當(dāng)前無(wú)特效療法的情況下，為減輕癥狀，改善生活質(zhì)量值得臨床應(yīng)用。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：科學(xué)出版社，2008：261.

［2］Martyre Mc，Romquin N，Le Bousse-Kerdiles Mc，et al.Trnasforming growth factor-beta and me-gakaryocytes in the pathogenesis of idiopathic myelofibrosis［J］.Br JHaematol，1994，88：9-16.

［3］Martyre Mc，Le Bousse-Kerdiles Mc，Romquin N，et al.Elevated levels of basic fibroblat growth factor in megakaroeytes and platelets frompatients with idiopathic myelofibrosis［J］.Br JHaematol，1997，97：441-448.

［4］Mesa RA，Steensma DP，Pardanani A，et al.A phase 2 trial of combination low-dosethalidomideand prednisonefor treatment of myelofibrosiswith myeloid metaplasia［J］.Blood，2003，101：2534-2541.

［5］胡喜梅，周水陽(yáng)，徐洪.沙糾利度胺治療原發(fā)性骨髓纖維化臨床療效觀察［J］.中國(guó)藥物與臨床，2004，4：507-509.