高占娟，胡曉娜（綜述），保志軍（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040）

原發(fā)性高血壓是原因不明的以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，占高血壓病患者總數(shù)的95%以上。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，通常定義為在沒(méi)有乙型肝炎及乙型肝炎病毒感染、每天酒精攝入量＜20 g的情況下出現(xiàn)的脂肪性肝病。近年來(lái)，臨床發(fā)現(xiàn)高血壓合并NAFLD多見(jiàn)?，F(xiàn)就其流行病學(xué)進(jìn)行綜述。

1 患病率

因?yàn)樯罘绞?、職業(yè)以及飲食結(jié)構(gòu)等的差異，不同的國(guó)家和地區(qū)高血壓患病率不同。英國(guó)大規(guī)模的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在 1994、1998和2003年，年齡≥35歲的成年高血壓患病率男性分別為44.7%、44.6% 和43.1%;女性分別為 44.1%、41.3% 和39.2%［1］。在印度，1999 年孟買(mǎi)高血壓患病率男性為44%、女性為45%;2002年齋蒲爾高血壓患病率男性為36%、女性為37%;印度西部的拉賈斯坦邦1994年高血壓患病率男性為24%、女性為17%;而1999年印度的哈里亞納邦高血壓患病率僅為4.5%。大型的流行病學(xué)研究顯示，印度城市的高血壓患病率為25%、農(nóng)村為10%［2］。1999年，美國(guó)的高血壓患病率為27.8%，加拿大為27.4%。整個(gè)歐洲的患病率稍高，為 44.2%［3］。

因?yàn)槎x、入選對(duì)象和診斷標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家以及種族的不同，NAFLD的患病率也不同。如果將每天酒精攝入量的界值改為30 g，NAFLD的患病率將會(huì)增加3%［4］。因?yàn)樵O(shè)計(jì)方法和募集對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)不同，基于醫(yī)院病理標(biāo)本確診的NAFLD的患病率在15%～84%不等，這些數(shù)據(jù)并不能代表普通人群NAFLD的患病率［5］。對(duì)醫(yī)院死亡的患者進(jìn)行尸解，得出NAFLD的患病率為7%～29%。對(duì)死于交通事故的對(duì)象進(jìn)行解剖，得出NAFLD的患病率為16%［6］。不管所選對(duì)象是門(mén)診患者還是普通人群，是通過(guò)超聲、CT掃描還是磁共振成像來(lái)診斷NAFLD，NAFLD的發(fā)病率基本相同。只因種族、地理位置以及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）不同，其患病率從沙特阿拉伯的10%到日本的9%～14%，北意大利的16%～25%到美國(guó)的3%～45%不等。NAFLD在西班牙裔的患病率為45%，明顯高于白人（33%）和黑人（24%）;在肥胖人群中的患病率為56%～86%，明顯高于瘦人（16%）［5］。

高血壓合并非酒精性脂肪肝已成為一種常見(jiàn)疾病。2002年10月至2003年4月，F(xiàn)an等［7］隨機(jī)抽取3175例上海市民作為樣本進(jìn)行研究，樣本年齡為（52.4 ±15.1）歲，男性1218 例，女性1957 例。研究發(fā)現(xiàn)有661例（20.82%）患有脂肪肝。校正年齡和性別后，脂肪肝的患病率為17.29%，其中酒精性、疑似酒精性以及非酒精性脂肪肝的患病率分別為0.79%、1.15%和15.35%。在這3175例被研究者中，高血壓患病率為47.59%，其中男性患病率為53.12%，女性為44.15%。70.20%的脂肪肝患者同時(shí)患有高血壓，而非脂肪肝患者中高血壓患病率僅為42.60%。

2 發(fā)病機(jī)制

胰島素抵抗與高血壓合并NAFLD密切相關(guān)。2007年1～12月，四川大學(xué)華西醫(yī)院對(duì)9094名成都工作人員進(jìn)行體檢，發(fā)現(xiàn)脂肪肝組空腹高糖血癥占16.0%，非脂肪肝組占3.0%;脂肪肝組糖尿病占7.4%，非脂肪肝組占 2.4%;脂肪肝組高血壓占37.8%，非脂肪肝組占16.6%。Logistic回歸分析顯示，脂肪肝組高血壓患病率是非脂肪肝組的1.409倍;脂肪肝組空腹血糖是非脂肪肝組的1.229倍［8］。

1999～2001 年，意大利的一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高血壓組胰島素抵抗率為1.81%，對(duì)照組為0.70%。高血壓合并NAFLD組和高血壓組的胰島素抵抗指數(shù)分別為2.9和1.7，而NAFLD對(duì)照組和肝功能正常對(duì)照組的胰島素抵抗指數(shù)分別為2.2和1.4［9］。該試驗(yàn)樣本量雖小，但在一定程度上仍可證明胰島素抵抗和高血壓、NAFLD以及高血壓合并NAFLD的相關(guān)性。

原發(fā)性高血壓被認(rèn)為是一種胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。近50%的高血壓患者有高胰島素血癥引起的胰島素抵抗［10］，這種胰島素抵抗和高血壓并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。流行病學(xué)研究證實(shí)，NAFLD和2型糖尿病間存在因果關(guān)系，NAFLD是胰島素抵抗綜合征的一個(gè)特征，是向心性肥胖的一部分［9］。高血壓和NAFLD可能正是通過(guò)胰島素抵抗聯(lián)系起來(lái)的。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 年齡、性別 《Stroke》2011年2月發(fā)表的一篇文章中刊登了美國(guó)2006～2009年4月各個(gè)年齡組高血壓的平均患病率（表1）。該資料顯示隨年齡增長(zhǎng)，男女性高血壓患病率均增高。在55歲前，男性高于女性，而 55 歲后女性則高于男性［11］。Fan 等［7］在2002年10月至2003年4月間隨機(jī)抽取了3175名上海市民進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)脂肪肝的患病率與年齡和性別密切相關(guān)，NAFLD的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)（表2）。50歲以前，男性患病率高于女性，50歲以后，女性的患病率又高于男性。推測(cè)可能與女性絕經(jīng)前后雌激素水平不同有關(guān)［7］。NAFLD的患病率與性別相關(guān)，與女性相比，男性更易患病。男女患病率的差異一個(gè)原因可能是男女飲酒量的不同，另一個(gè)可能原因即為男女脂肪分布的差異，男性多為中心性肥胖。與外周性肥胖相比，中心性肥胖更易引起 NAFLD［12］。

表1 美國(guó)各個(gè)年齡組高血壓的平均患病率

表2 上海市區(qū)人群中脂肪肝的患病率［7］

綜上所述，高血壓合并NAFLD的發(fā)生與年齡和性別密切相關(guān)。在男女兩性中，隨著年齡的增長(zhǎng)，其患病率均逐漸增高。同時(shí)在相同年齡組的不同性別中其患病率也不同，即其患病率有男女差異。

3.2 代謝綜合征 美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃第三次報(bào)告［13］指出，出現(xiàn)以下至少3項(xiàng)即可定義為代謝綜合征。①腹部肥胖:腰圍男性＞102 cm，女性＞88 cm;②三酰甘油≥1.7 mmol/L;③高密度脂蛋白膽固醇:男性 ＜1.03 mmol/L，女性 ＜1.29 mmol/L;④血壓:收縮壓≥130 mm Hg，舒張壓≥85 mm Hg;⑤空腹血糖≥6.1 mmol/L?？梢?jiàn)，原發(fā)性高血壓是代謝綜合征的一部分，而NAFLD則是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，因此高血壓合并NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)。

3.2.1 肥胖 肥胖（尤其是腹部肥胖）是高血壓發(fā)展的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，也是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。2003年，對(duì)16 309名臺(tái)灣人進(jìn)行的“脂肪肝的嚴(yán)重程度和代謝紊亂的程度的關(guān)系”的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD和高血壓的患病率與肥胖的主要衡量指標(biāo) BMI呈正相關(guān)（P＜0.001）（表 3）［14］。同時(shí)，脂肪肝的嚴(yán)重程度在男女兩性中均與BMI直接相關(guān)。一級(jí)肥胖（BMI為25～29.9 kg/m2）的男性發(fā)展為重度脂肪肝的概率是BMI正常男性的69.8倍，二級(jí)肥胖（BMI＞30 kg/m2）的男性則是正常男性的805.6倍。在女性，一級(jí)肥胖和二級(jí)肥胖進(jìn)展為重度脂肪肝的概率分別為正常女性的77.8 倍和 626.4 倍［15］。

肥胖之所以使人們易患多種疾病，在于它所導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪過(guò)多，而不僅僅是體質(zhì)量的增長(zhǎng)。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腹部肥胖是代謝綜合征的關(guān)鍵因素之一，因此，評(píng)價(jià)肥胖程度時(shí)，又引入了腰圍作為BMI的補(bǔ)充。研究證實(shí)，腰圍與收縮壓和舒張壓的升高呈正相關(guān)［16］。Fan等［7］在上海進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究得出，脂肪肝組的腰圍為（88.38±9.30）cm，非脂肪肝組的腰圍為（78.15 ±9.17）cm（P＜0.01）。

肥胖是怎么影響脂肪肝的呢?“二重打擊”學(xué)說(shuō)解釋了單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎的進(jìn)展過(guò)程，指出外周胰島素抵抗以及由此而產(chǎn)生的肝細(xì)胞中的三酰甘油積聚通過(guò)一個(gè)氧化應(yīng)激相關(guān)的機(jī)制來(lái)促進(jìn)這一進(jìn)展。而肥胖患者多數(shù)都有胰島素抵抗且肝臟中有高水平三酰甘油，因而容易進(jìn)展為重度脂肪肝，甚至是非酒精性脂肪性肝炎［17］。

表3 不同BMⅠ條件下NAFLD和高血壓的患病率［14］ ［（例（%）］

3.2.2 血脂紊亂 血脂紊亂也是影響高血壓合并NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，主要是三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白的升高以及高密度脂蛋白的降低。判斷代謝危險(xiǎn)因素的標(biāo)準(zhǔn)具體為:高密度脂蛋白＜1.03 mmol/L（男性），1.29 mmol/L（女性）;三酰甘油≥1.7 mmol/L;低密度脂蛋白≥4.1 mmol/L［17］;血糖≥5.6 mmol/L;尿酸 ＞417 μmol/L（男性），357 μmol/L（女性）;血壓≥130/85 mm Hg;膽固醇≥5.2 mmol/L。在這些代謝危險(xiǎn)因子中，校準(zhǔn)年齡和γ-GT后，高三酰甘油水平和NAFLD最相關(guān)［17］。21%～61%的NAFLD患者可見(jiàn)高三酰甘油血癥，反之，50%的高三酰甘油血癥患者有脂肪肝［15］。高膽固醇血癥和高血壓的關(guān)系也非常密切，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有大約50%的高血壓患者伴有高膽固醇血癥［9］。

3.3 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并NAFLD有家族聚集傾向?；蚨鄳B(tài)性通過(guò)參與肝臟三酰甘油的合成、儲(chǔ)存以及輸出來(lái)影響脂肪變性的嚴(yán)重程度，并且可在一定程度上決定NAFLD是否進(jìn)展以及是否發(fā)生心血管疾病。此外，基因還會(huì)影響氧化應(yīng)激，影響機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)，影響細(xì)胞活素類的釋放和作用，影響肝臟纖維化的嚴(yán)重程度等［5］。

3.4 環(huán)境因素 環(huán)境因素主要包括飲食和運(yùn)動(dòng)。攝取熱量過(guò)多，尤其是飽和脂肪酸、葡萄糖和果糖或者攝取具有抗氧化作用的維生素C和E過(guò)少普遍存在于肥胖合并非酒精性脂肪性肝炎的患者中［18］。減少飲酒量可降低脂肪肝的發(fā)生［18］。適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)，可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸在線粒體內(nèi)的氧化而減少肥胖包括腹部肥胖的發(fā)生［19］，進(jìn)而減少高血壓合并NAFLD的患病率。而不良飲食習(xí)慣再加上運(yùn)動(dòng)過(guò)少可能會(huì)增加高血壓合并NAFLD的發(fā)生。

3.5 藥物作用 最近研究表明，血管緊張素受體阻滯劑可以降低高血壓合并NAFLD的發(fā)生。Ichikawa等［20］指出，高血壓合并代謝綜合征的患者，每天服用20 mg替米沙坦，連續(xù)4周可使胰島素抵抗指數(shù)降低16%，而每天服用40 mg纈沙坦的對(duì)照組其胰島素抵抗指數(shù)則無(wú)明顯變化。Georgescu等［21］的試驗(yàn)與Ichikawa的試驗(yàn)的不同之處是加大了纈沙坦劑量（80 mg vs 40 mg）、延長(zhǎng)觀察時(shí)間（20個(gè)月vs 4個(gè)月）、研究對(duì)象較為年輕（49歲vs 65歲）、較高的胰島素抵抗指數(shù)（7.7單位vs 3單位）、采用日本的代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)以及允許患者同時(shí)接受其他治療，得出結(jié)果為替米沙坦可以使胰島素抵抗指數(shù)降低42.6%，并可降低血漿三酰甘油和總膽固醇水平，纈沙坦可使胰島素抵抗指數(shù)降低21.4%，但未降低血脂水平。

依澤替米貝是一種抑制小腸膽固醇吸收的新藥，研究證明它可以降低低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、膽固醇酯及總膽固醇等，還可改善胰島素抵抗［22］。因此，依澤替米貝能有效降低高血壓合并NAFLD的發(fā)生，并可用于它的治療。

3.6 其他 ①文化水平:研究表明，高血壓合并NAFLD的患病率還與人們的文化水平關(guān)。原因可能是，文化水平低的人，預(yù)防多種代謝疾病如肥胖、糖尿病等的知識(shí)欠缺，導(dǎo)致高血壓合并NAFLD的患病率較高。②職業(yè):從事腦力勞動(dòng)的人群患病率高于體力勞動(dòng)者，可能與其久坐的生活方式有關(guān)。此外，高血壓合并NAFLD的患病還與人們的壓力大小、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、居住地區(qū)等有關(guān)。

4 預(yù)后

NAFLD是慢性肝臟疾病的主要病因。單純的肝臟脂肪變性是一良性過(guò)程，只有1.5%的患者發(fā)展為肝硬化，1%的患者在10年后死于肝臟疾?。?3］。但是，高血壓合并NAFLD，或是NAFLD伴有糖尿病、肥胖或高脂血癥者，其危險(xiǎn)性大大增加［15］。高血壓合并NAFLD的患者還容易發(fā)生2型糖尿病以及心腦血管疾病。事實(shí)上，這類患者大多死于心腦血管疾病。

5 小結(jié)

高血壓合并NAFLD的發(fā)病率日益升高，主要與肥胖、外周胰島素抵抗、糖尿病、血脂紊亂以及其他一些代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。肥胖是其重要的病因之一，且世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升，應(yīng)引起注意，尤其要注意控制飲食、加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng)。另外，肝臟中異常脂肪積聚是胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)病的重要標(biāo)志，因此，脂肪肝一旦確診，即應(yīng)治療。

［1］Hirani V，Zaninotto P，Primatesta P.Generalised and abdominal obesity and risk of diabetes，hypertension and hypertension-diabetes comorbidit in England［J］.Public Health Nutr，2007，11（5）:521-527.

［2］Gupta R.Trends in hypertension epidemiology in India［J］.J Hum Hypertens，2004，18（2）:73-78.

［3］Prugger C，Heuschmann PU，Keil U.Epidemiology of hypertension in Germany and Worldwide［J］.Herz，2006，31（4）:287-293.

［4］Bedogni G，Miglioli L，Masutti F，et al.Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease:the Dionysosnutrition and liver study［J］.Hepatology，2005，42（1）:44-52.

［5］Loria P，Lonardo A，Bellentani S，et al.Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）and cardiovascular disease:an open question［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2007，17（9）:684-698.

［6］Ground KE.Liver pathology in aircrew［J］.Aviat Space Environ Med，1982，53（1）:14-18.

［7］Fan JG，Zhu J，Li XJ，et al.Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai，China［J］.J Hepatol，2005，43（3）:508-514.

［8］Li H，Wang YJ，Tan K，et al.Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu，Southwest China［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8（4）:377-382.

［9］Donati G，Stagni B，Piscaglia F，et al.Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes:role of insulin resistance［J］.Gut，2004，53（7）:1020-1023.

［10］Pollare T，Lithell H，Berne C.Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity［J］.Metabolism，1990，39（2）:167-174.

［11］Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2011，42（2）:517-584.

［12］Ishibashi E，Eguchi Y，Eguchi T，et al.Waist circumference correlates with hepatic fat accumulation in male Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease，but not in females［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（6）:908-913.

［13］Larry B，Goldstein，Cheryl D，et al.Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program（NCEP）expert panel on detection，evaluation，and treatment of high blood cholesterol in adults（Adult Treatment PanelⅢ）［J］.JAMA，2001，285（19）:2486-2497.

［14］Hsiao PJ，Kuo KK，Shin SJ，et al.Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome［J］.J Gastroenterol Hepatol，2007，22（12）:2118-2123.

［15］Brookes MJ，Cooper BT.Hypertension and fatty liver:guilty by association? ［J］.J Hum Hypertens，2007，21（4）:264-270.

［16］Han TS，van Leer EM，Seidell JC，et al.Waist circumference action levels in the identification of cardiovascular risk factors:prevalence study in a random sample［J］.BMJ，1995，311（7017）:1401-1405.

［17］Lee K，Sung JA，Kim JS，et al.The roles of obesity and gender on the relationship between metabolic risk factors and non-alcoholic fatty liver disease in Koreans［J］.Diabetes Metab Res Rev，2009，25（2）:150-155.

［18］Musso G，Gambino R，De MF，et al.Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholi steatohepatitis［J］.Hepatology，2003，37（4）:909-916.

［19］Kantartzis K，Schick F，H?ring HU，et al.Environmental and genetic determinants of fatty liver in humans［J］.Dig Dis，2010，28（1）:169-178.

［20］Ichikawa Y.Comparative effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome［J］.Intern Med，2007，46（17）:1331-1336.

［21］Georgescu EF，Ionescu R，Niculescu M，et al.Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis［J］.World J Gastroenterol，2009，15（8）:942-954.

［22］Ahmed MH，Byrne CD.Potential therapeutic uses for ezetimibe beyond lowering LDL-c to decrease cardiovascular events［J］.Diabetes Obes Metab，2010，12（11）:958-966.

［23］Dam Larsen S，F(xiàn)ranzmann M，Andersen IB，et al.Long term prognosis of fatty liver:risk of chronic liver disease and death［J］.Gut，2004，53（5）:750-755.