張 璐，王玉光，王 旭，程華，張 偉，倪 量，楊洪玲，宋 蕊，顧 燕，李興旺

1998年臺灣發(fā)生了EV71手足口病，隨訪研究證明，合并腦干腦炎的病例可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1］，但對手足口病合并急性弛緩性麻痹病例 (AFP)，至今尚未見到相關(guān)的隨訪研究報道。2008年5—12月，北京地壇醫(yī)院共診治手足口病患兒1 834例，其中合并AFP者20例。本研究對20例患兒開展了為期2年的隨訪研究，現(xiàn)將結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)衛(wèi)生部頒布的手足口病預防控制指南(2008 年版)［2］和 AFP 診斷標準 (哈里森內(nèi)科學)［3］，對 20 例患兒做出了手足口病合并AFP的診斷。20例中男16例，女4例;發(fā)病時年齡5～72個月，年齡中位數(shù)16個月。北京籍或長期在北京居住者3人，其他省市患兒17人。20例患兒于2008年5—12月發(fā)病，于2010年8月進行集中隨訪。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床觀察 所有患兒在急性期均住院治療，由兒科神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師查體，填寫觀察表格。由康復科主治醫(yī)師檢查患兒神經(jīng)系統(tǒng)康復情況。

1.2.2 肌電圖 對癱瘓嚴重患兒的患肢進行肌電圖檢查，同時選擇對側(cè)做對照。下肢選擇雙側(cè)股四頭肌、脛前肌，上肢選擇雙側(cè)肱二頭肌、三角肌，患側(cè)外展拇短肌。

1.2.3 磁共振檢查 在北京兒童醫(yī)院 (1.5TPhilip)、博愛醫(yī)院 (1.5G.E.)進行檢查。

1.2.4 標本采集及病原學檢測 采集咽拭子、肛拭子標本，留取腦脊液、皰疹液、糞便等，送往北京市疾病控制中心(CDC)做腸道病毒、EV71、CoxA16檢測，并除外脊髓灰質(zhì)炎病毒感染、脊髓灰質(zhì)炎疫苗相關(guān)病毒感染。實驗用PCR儀器為美國MJ公司MJ－PTC－200 PCR儀，試劑盒為QIAGEN Viral RNA Extraction Kit。

1.2.5 急性期治療 急性期合并腦炎、腦膜炎表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥者，以甘露醇脫水，輔以糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白治療。1.2.6 AFP康復治療措施 部分患兒在發(fā)生AFP之后，開展了相應的康復治療，包括進行功能鍛煉，給予鼠神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂 (GM1)，維生素B1、B12等藥物治療以及針灸、按摩等。

2 結(jié)果

2.1 2年隨訪，AFP的恢復情況

2.1.1 11例AFP痊愈患兒，其中9例于發(fā)病后2～4周內(nèi)肌力逐漸恢復，其余2例發(fā)病后肌力相對恢復較慢。2例中1例患兒發(fā)病時5月齡，為雙上肢癱瘓，急性期左上肢肌力為Ⅳ級，右上肢肌力為0級，發(fā)病3個月時左上肢肌力為Ⅴ級，右上肢肌力為Ⅱ級，發(fā)病2年時雙上肢肌力5級;1例發(fā)病時16月齡，發(fā)病時右下肢肌力Ⅲ級，發(fā)病3個月時患肢肌力Ⅳ級，發(fā)病6個月時患肢肌力Ⅴ級。

2.1.2 9例患肢遺留AFP后遺癥，但肌力較發(fā)病初明顯提高。其中8例為下肢麻痹，1例為上肢癱瘓 (見表1)。隨著患肢肌力恢復，腱反射由減弱或消失逐漸恢復正常，1例出現(xiàn)腱反射亢進。肌張力無明顯異常?；贾杏X未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

8例下肢癱瘓患兒中7例表現(xiàn)為以近端肌力下降為主，遠端肌力下降相對較輕，但病例6出現(xiàn)遠端肌力下降重于近端。患肢可出現(xiàn)不同程度關(guān)節(jié)運動障礙，表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)內(nèi)收受限、踝關(guān)節(jié)主動、協(xié)同背屈障礙、髖膝踝協(xié)同運動差。患肢可出現(xiàn)肌肉萎縮、肌容積減少，病例3表現(xiàn)為股四頭肌萎縮，病例4表現(xiàn)為股四頭肌、脛前及脛后肌群萎縮。病例3、4均為雙側(cè)下肢癱瘓患兒，出現(xiàn)不同程度的膝關(guān)節(jié)變形，病例4關(guān)節(jié)變形更為嚴重，出現(xiàn)足外翻 (見圖1)。

1例上肢受累患兒，表現(xiàn)為患側(cè)肩關(guān)節(jié)運動障礙、肩肘腕協(xié)同運動差、肱三頭肌萎縮，但前臂肌群未受影響，近端肌群的肌力及運動不受影響。

2.1.3 皮膚溫度變化 單側(cè)肢體癱瘓，患肢的皮溫均較對側(cè)明顯下降。雙側(cè)肢體癱瘓，病變嚴重側(cè)肢體的皮溫也較對側(cè)明顯下降。

表1 AFP患兒發(fā)病初及2年隨訪時肌力情況及后遺癥狀Table1 The muscle power and sequelae of AFPchildren at acute stage and after two years'follow－up

圖1 病例4后遺體征Figure 1 The AFP sequelae in case 4

2.2 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的恢復情況 20例患兒中合并腦炎11例、腦膜炎1例、腦膜腦炎1例。11例腦炎患兒中1例有小腦炎。5例MRI證實為腦干腦炎，患兒發(fā)病初累及聲帶肌群、肋間內(nèi)肌、斜方肌、腰背肌，出現(xiàn)眼球外展受限、眼瞼下垂、哭聲無力、發(fā)聲困難、不能抬頭翻身、不能獨坐等。2年后復查上述癥狀均未出現(xiàn)，無神經(jīng)系統(tǒng)受累的陽性體征。

2.3 肌電圖 10例患兒行肌電圖檢查，提示波幅增寬，電壓增大，提示神經(jīng)源性損害，考慮位置在前角、前根周圍。

2.4 磁共振檢查 MRI表現(xiàn)為脊髓前角病變區(qū)面積變小，T2WI異常信號較前明顯減弱 (見圖2)。5例合并腦干腦炎患者，急性期顱腦MRI提示中腦、腦橋或延髓背側(cè)長T1長T2信號區(qū) (見圖3)，MRI上述區(qū)域病變基本消失，僅T2W遺留小范圍輕度異常信號。

圖2 病例5急性期 (2008年)及隨訪期 (2010年)脊髓MRI表現(xiàn)Figure 2 The MRI of spinal cord on acute stage and after two years'follow－up in case 5

圖3 病例3急性期 (2008年)及隨訪期 (2010年)顱腦MRI表現(xiàn)Figure3 The MRI of brain stem on acute stage and after two years'follow－up in case 3

3 討論

臨床最常見的引起AFP的疾病是脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹、格林巴利綜合征和橫斷性脊髓炎，近年來手足口病引發(fā)的AFP報道日趨增多。本組10例患兒肌電圖檢查證實，手足口病AFP病變?yōu)樯窠?jīng)源性損害，位于前角或前根，近端重于遠端，無感覺神經(jīng)受損的證據(jù)，屬脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹。

3.1 非脊髓灰質(zhì)炎腸道病毒 (NPEV)逐漸成為脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹的主要病因 近年來全球多數(shù)國家脊髓灰質(zhì)炎病毒已基本消除，但AFP病例并未減少［3］。在引起AFP的非脊髓灰質(zhì)炎病毒中主要為腸道病毒，被稱為NPEV，至少20余種NPEV血清型可導致 AFP，其中以 EV71和 CoxA16為主［5－7］。我國云南省CDC對210例NPEV所致AFP患者的病毒學研究表明，195例 (92.9%)為腸道病毒，12例 (5.7%)腺病毒［7］，情況與國外的報道相符［1］。

EV71和CoxA16是手足口病的常見病因。近年來研究顯示，EV71更易致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及AFP［8－11］。本組20例手足口病合并AFP患兒中12例有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，5例經(jīng)MRI證實合并腦干腦炎，據(jù)北京市CDC公布的2008年手足口病患兒病原檢測以EV71和CoxA16為主的情況，推測患兒EV71感染的可能性較大。

文獻報道中，手足口病患者的咽拭子、糞便、皰疹液等標本的病原學檢測有很高的陽性率［1，12－15］，約為50%。本組20例患兒全部留取咽拭子標本，部分留取腦脊液、皰疹液標本，送北京CDC進行病原學檢測，但僅1例咽拭子PCR結(jié)果顯示EV71陽性，檢出率明顯低于國內(nèi)外的文獻報道，考慮可能與標本周轉(zhuǎn)手續(xù)多、擱置時間較長有關(guān)，確切的病原有賴于進一步研究。

3.2 AFP痊愈者的特點 (1)10例下肢癱瘓的患兒痊愈，特點為單側(cè)下肢損害且急性期肌力在Ⅲ級或以上。其中9例于起病2～4周內(nèi)自行恢復，呈自限性，分析可能與病毒感染一般病程為2周有關(guān)。其余1例在起病后6～9個月逐漸恢復，分析可能與其脊髓胸腰段病變長度最短，僅累及T11～T12有關(guān)。(2)1例上肢癱瘓的患兒痊愈。其發(fā)病時僅5個月余，隨訪2年，肌力V級，神經(jīng)科查體無異常發(fā)現(xiàn)?？紤]6個月以下患兒的患肢痊愈與神經(jīng)逐漸代償有關(guān)。

3.3 手足口病伴AFP預后與是否及時開展康復干預治療密切相關(guān)

3.3.1 早期專家指導下康復的重要性 手足口病所致AFP的可逆性及神經(jīng)損害以炎癥為主，提示早期進行專家指導下的康復意義很大。運動神經(jīng)損傷之后，往往會引起其所支配的肌肉運動障礙，甚至廢用性萎縮。早期康復并長期堅持，可避免或減少肌肉萎縮的發(fā)生。一旦發(fā)生肌萎縮，嚴重時會出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形，雙側(cè)肢體長度不對稱。

康復方式不同，預后不同，尤其對嚴重癱瘓者。如本組病例1、2、3、4、5均有1側(cè)肢體肌力為0，但預后不同。病例1急性期病變最重，脊髓病變節(jié)段最長，堅持半年專家指導下的康復，未出現(xiàn)明顯肌萎縮;病例2僅在家長指導下進行康復，肌萎縮明顯;病例3、4、5均為雙下肢癱瘓，病變程度相似，病例3進行1～2個月專家指導下的康復，僅出現(xiàn)股四頭肌萎縮和膝關(guān)節(jié)反張，病例4、5未進行任何康復，出現(xiàn)股四頭肌和小腿肌群的萎縮 (小腿肌群萎縮重于股四頭肌群)，以及較為嚴重的膝反張。病例5為單側(cè)下肢損傷，病變相對較輕，僅在家長指導下康復，未出現(xiàn)肌萎縮。

3.3.2 康復的療程 一般觀點認為，神經(jīng)損傷3～6個月內(nèi)是康復的最佳時期。在以下兩種情況下，所謂的最佳時期可適當延長:(1)本組有2例患兒合并腦干腦炎，發(fā)病時右上肢肌力均0級，1例發(fā)病時僅5個月，1例為17個月，前者痊愈，后者肌力僅Ⅱ級。對于6個月以下患兒，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育完善，神經(jīng)代償修復是逐漸發(fā)生的，早期康復療程可適當延長。(2)脊髓病變長度在1～2個脊髓節(jié)段以內(nèi)，隨著脊髓病變部位炎癥的消散，有痊愈的可能。

3.3.3 康復的針對性 手足口病合并AFP后遺癥，在上肢主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)運動障礙，肩肘腕協(xié)同運動差;下肢主要表現(xiàn)為髖膝踝關(guān)節(jié)協(xié)調(diào)活動差，踝背屈角小，嚴重病例出現(xiàn)肌萎縮。

建議針對近端肌群，如肱二頭肌、肱三頭肌、股四頭肌進行康復訓練，如上肢可進行拉吊環(huán)動作、擊掌動作，下肢進行俯臥跪式抬腿動作;半蹲位糾正膝反張;針對踝背屈不良，必要時制作患肢踝部制具，使其保持功能位。建議在康復師的指導下循序漸進。運動時又要注意保護相關(guān)韌帶，避免韌帶拉傷。通過鍛煉肌群，可在早期刺激神經(jīng)的再生。

3.3.4 患兒后遺癥狀與康復的方式 脊髓前角損傷，理論上患兒多表現(xiàn)為近端損傷重，遠端損傷輕，但病例6表現(xiàn)為近端損傷輕，遠端損重，考慮與患兒早期康復僅重視近端肢體康復，未充分重視遠端肢體鍛煉有關(guān)。病例2上肢后遺癥狀重，但由于重視遠端肢體康復，遠端肢體大運動及精細運動受影響較少。病例4小腿肌群萎縮重于大腿肌群，考慮早期未重視近端與遠端肌群鍛煉。

3.4 影響預后不良的可能因素 (1)四肢癱瘓、雙下肢癱瘓，可出現(xiàn)肌萎縮、關(guān)節(jié)變形，嚴重的髖膝踝關(guān)節(jié)活動障礙，預后不良。(2)上肢癱瘓預后不良。1例上肢癱瘓者 (病例2)，始終不能抬臂，肌力始終未超過Ⅱ級。下肢癱瘓肌力即使為0，經(jīng)過2年恢復，肌力可達Ⅲ級以上。(3)急性期肌力為0，預后較差。(4)急性期脊髓病變長度越長，預后越差。雙下肢及四肢癱瘓者，往往對應脊髓胸腰段或頸段病變在3個或3個以上節(jié)段，預后不良。

3.5 腦炎預后 手足口病所致腦干腦炎未遺留明顯后遺癥。手足口病合并腦炎，雖經(jīng)MRI證實多為腦干腦炎，但病灶多位于腦干背側(cè)，引起后組顱神經(jīng) (舌咽、副神經(jīng)等)損傷，如能度過急性期，恢復呈自限性，未遺留明顯后遺癥狀。2年后患兒查體無顱神經(jīng)受累的臨床表現(xiàn)，MRI橋延、中腦病變面積變小，T2WI異常信號較前明顯減弱或消失。至于進一步智力、行為評估，需在有對照的前提下由專科醫(yī)師進行評分。

4 結(jié)論

MRI檢查靈敏、準確，對全面評估病情有重要價值，尤其是急性期。手足口病合并AFP的臨床表現(xiàn)可明顯提前于影像學表現(xiàn)1～2周。手足口病合并AFP，月齡6個月以內(nèi)，有痊愈可能;單側(cè)下肢肌力Ⅲ級或以上，有可能在1月內(nèi)痊愈;如1月內(nèi)未痊愈，但MRI示脊髓病變在2節(jié)段以內(nèi)，也有痊愈可能。急性期出現(xiàn)雙側(cè)下肢、上肢、四肢癱瘓的病例可能會出現(xiàn)肌萎縮、關(guān)節(jié)變形［16］。早期針對AFP的綜合治療措施有助于功能康復，建議在康復科專家指導下，重視近端肢體康復，同時要重視遠端肢體康復。手足口病合并腦炎者，度過急性期，呈自限性，未遺留后遺癥。

1 Chen CY，Chang YC，Huang CC，et al.Neuroradiol.Acute flaccid paralysis in infants and young children with enterovirus71 infection:MR imaging findings and clinical correlates［J］.AJNR Am J，2001，22(1):200－205.

2 衛(wèi)生部專家組.手足口病預防控制指南［EB/OL］.http://www.chinacdc.net.cn/n272442/n272530/n275462/n275477/n292888/23509.html(2008年版，2008年5月20日更新).

3 Growdon JH，F(xiàn)ink JS.Paralysis and movement disorder［M］.In:Isselbacher KJ，Braunwald E，Wilson JD.Harrison's principles of internal medicine.New York:Mc Graw －Hill Book Company，2005:115－125.

4 張璐，王玉光，方瑞樂，等.手足口病合并急性弛緩性麻痹患兒的脊髓磁共振特點及臨床隨訪研究 ［J］.中華兒科雜志，2009，47(5):344－348.

5 Shahmahmoodi S，Mehrabi Z，Eshraghian MR，et al.First detection of enterovirus71 from an acute flaccid paralysis case with residual paralysis in Iran ［J］.JClin Virol，2008，42(4):409 －411.

6 Kelly H，Brussen KA，Lawrence A，et al.Polioviruses and other enteroviruses isolated from faecal samples of patients with acute flaccid paralysis in Australia，1996—2004 ［J］.J Paediatr Child Health，2006，42(6):370－376.

7 Kapoor A，Ayyagari A，Dhole TN.Non－polio enteroviruses in acute flaccid paralysis［J］.Indian JPediatr，2001，68(10):927 －929.

8 趙玉岐，楊海萍，高美.手足口病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害47例臨床分析［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(1):191.

9 楊智宏，朱啟镕，李秀珠，等.2002年上海兒童手足口病病例中腸道病毒71型和柯薩奇病毒A組16型的調(diào)查［J］.中華兒科雜志，2005，43(9):648－652.

10 朱汝南，錢淵，鄧潔，等.北京市兒童手足口病與腸道病毒71型和柯薩奇病毒A組16型感染有關(guān)［J］.中華流行病學雜志，2007，28(10):1004－1008.

11 Liu CC，Tseng HW，Wang SM，et al.An outbreak of enterovirus 71 infection in Taiwan，1998:epidemiologic and clinical manifestations［J］.J Clin Virol，2000，17(1):23 －30.

12 Shah VA，Chong CY，Chan KP，et al.Clinical characteristics of an outbreak of hand，foot and mouth disease in Singapore ［J］.Ann Acad Med Singapore，2003，32(3):381 －387.

13 Ooi MH，Solomon T，Podin Y，et al.Evaluation of different clinical sample types in diagnosis of human enterovirus 71－associated handfoot－and－ mouth disease［J］.J Clin Microbiol，2007，45(6):1858－1866.

14 Hostetler MA，Suara RO，Denison MR.Unilateral facial paralysis occurring in an infant with enteroviral otitis media and aseptic meningitis［J］.JEmerg Med，2002，22(3):267－271.

15 Chaves SS，Lobo S，Kennett M，et al.Coxsackie virus A24 infection presenting as acute flaccid paralysis ［J］.Lancet，2001，357(9256):605.

16 于春梅.手足口病致急性遲緩性麻痹的臨床特點研究［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14(2):472.