包政權，張 俠，李丁有

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種肝組織病理學改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床綜合征，不同種族、不同年齡、不同性別的人群均可發(fā)病，尤其在40～49歲發(fā)病率最高。新近資料顯示男性和女性NAFLD發(fā)病率相差無幾;由于研究人群、樣本量和研究方法的不同，世界各國NAFLD患病率介于10%～78%，肥胖人群中NAFLD發(fā)病率高達57.4%～74.0%。美國普通成年人中非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的患病率為2%～5%，歐洲成人及兒童NAFLD患病率分別為20% ～24%及15%～20%，亞洲普通人群NAFLD患病率為14% ～30%。我國上海及江蘇地區(qū)應用B超普查相關干部及高校教職員工，脂肪肝的檢出率為8.8%～12.9%。目前，NAFLD在全球普通人群中患病率為20% ～30%，且有逐漸增高的趨勢［1－2］。高原地區(qū)因氣候寒冷、溫差大，人們偏愛高脂肪、高能量食物及咸食，居民多有長期吸煙、飲酒史，高脂血癥及NAFLD的發(fā)病率更高。我院地處海拔2 800 m以上的高原地區(qū)，于2007—2010年在心理、行為及生活方式干預的基礎上給予辛伐他汀、二甲雙胍、維生素E口服等綜合治療措施治療NAFLD，取得了顯著效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:(1)在高原地區(qū)居住滿5年以上;(2)影像學 (B超或彩超、CT)表現(xiàn)符合脂肪性肝病的診斷;(3)符合NAFLD診療指南標準［3］。(4)均簽署書面知情同意書。排除標準:(1)根據酒精性肝病診療指南標準排除酒精性肝病［4］;(2)根據實驗室檢查及其他輔助檢查排除病毒性肝炎、免疫性和代謝性肝病等;(3)合并心、肝、腎、肺等器官器質性疾病及合并高血壓病、冠心病、糖尿病等慢性疾病;(4)妊娠及哺乳期婦女;(5)在研究過程中出現(xiàn)用藥依從性差、2 d及以上未按要求服藥者、觀察期內合并使用其他治療、不按時復診或失訪者等。

1.2 一般資料 采用前瞻性研究方法，選取2007—2010年我院收治的符合上述納入標準的NAFLD患者190例，按患者就診先后順序依次編號，應用Concise Statistics(CS)軟件生成隨機數(shù)字表，采用奇偶數(shù)法分為治療組 (97例)和對照組(93例)。治療組中男63例，女34例，平均年齡 (42.1±10.6)歲;對照組中男60例，女33例，平均年齡 (40.9±10.7)歲，兩組患者的年齡、性別間有均衡性。

1.3 治療方法

1.3.1 心理、行為及生活方式干預治療 首先進行心理疏導和健康指導，根據患者的心理狀態(tài)，引導患者樹立戰(zhàn)勝NAFLD的信心，介紹NAFLD的發(fā)病原因、治療方案及預后，告知患者緊張、焦慮的心理刺激對自身疾病的不良影響，幫助患者正確認識NAFLD的康復過程，消除患者對NAFLD的恐懼心理，避免患者因精神過度緊張及情緒變化產生憂慮，甚至產生恐懼心理而影響NAFLD治療效果;幫助患者分析生活與疾病康復的諸多因素，通過談心、聽音樂等方式來轉移情緒，充實自己，學會自我放松，調整生活方式，調節(jié)不良情緒，保持良好心態(tài)，以促進病情向好的方向轉化。

其次，對患者進行生活方式及行為的干預，要求患者戒煙、禁酒。有研究發(fā)現(xiàn)如果持續(xù)飲酒超過8年，40%的脂肪肝將轉化為肝硬化［5］。要求患者改變不良飲食習慣，控制能量攝入及碳水化合物攝入，適量脂肪，提高蛋白質的質和量，補充足夠的維生素、礦物質、微量元素及膳食纖維;多食蔬菜及水果，少食肉類，宜定時定量飲食，避免不規(guī)則飲食。

最后，要求患者多進行一些適量的運動，運動可以減輕患者的體質量，從而改善胰島素抵抗。一般在飯后60～120 min采用中、小強度的持續(xù)較長時間的有氧運動為宜，每次運動持續(xù)30～45 min以上，每周3次以上。整個運動方案要循序漸進，逐漸達到最適宜的運動量，然后長期堅持。另外，建立良好的醫(yī)患關系是必不可少的，由臨床醫(yī)師從接觸患者后開始，聽取患者傾訴，充分理解患者的心理活動，允許患者情感的發(fā)泄與表現(xiàn)，予以適度的勸說和安慰，并回答其疑問，取得患者完全信任后，對其進行健康教育，幫助他們樹立起戰(zhàn)勝疾病的信心;做好家屬及親友的思想工作，取得他們的配合，這也是治療、復診及隨診必不可少的。

1.3.2 藥物治療 治療組在心理、行為及生活方式干預治療的基礎上給予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚間頓服;二甲雙胍0.5 g/次，2次/d，隨餐早、晚口服;維生素E 100 mg，1次/d，早餐或中餐后口服。對照組在心理、行為及生活方式干預的基礎上僅給予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚間頓服。兩組療程均為6個月。分析比較兩組患者治療后的療效及治療前后各相關指標的變化，記錄藥物的不良反應。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者的血壓、血糖、血脂、血小板計數(shù) (PLT)、肝功能、體質指數(shù) (BMI)及腰臀比 (WHR)等的變化。血壓以收縮壓 (SBP)及舒張壓 (DBP)表示，血糖以空腹血糖 (FBG)表示，血脂以總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)表示，肝功能以血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)及γ－谷氨酰轉移酶(GGT)、清蛋白 (ALB)表示。

1.5 療效判斷標準

1.5.1 B超診斷標準［3］(1)肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減。(2)肝內管道結構顯示不清。(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍。(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常。(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中1項者為輕度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中2項者為中度脂肪肝;具備上述第1項及2～4項中2項和第5項者為重度脂肪肝。

1.5.2 CT診斷標準［3］即彌漫性肝臟密度降低，肝臟/脾臟CT值≤1.0。彌漫性肝臟密度降低，肝臟/脾臟CT值≤1.0但＞0.7者為輕度脂肪肝;肝臟/脾臟CT值≤0.7但＞0.5者為中度脂肪肝;肝臟/脾臟CT值≤0.5者為重度脂肪肝。

1.5.3 BMI判斷標準［6］BMI=體質量 (kg)/身高2(m2)，中國成人正常BMI為18.5～23.9 kg/m2，BMI≥24.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.5.4 臨床療效判斷標準［7］顯效:肝功能恢復正常;TC下降至正?；蛳陆怠?0%，TG下降至正常或下降≥40%;BMI下降至＜24 kg/m2或BMI下降≥4 kg/m2;肝臟影像學恢復正常。有效:肝功能ALT、AST、GGT下降≥50%;TC下降≥10%，TG下降≥20%;BMI下降≥2 kg/m2;肝臟影像學脂肪肝程度較治療前減輕1個等級或以上;達到4項中任何1項即可。無效:未達到以上標準。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用Concise Statistics(CS14.0)軟件進行數(shù)據分析，計量資料以)表示，組間及治療前后比較采用t檢驗;等級資料采用Ridit分析;α=0.05。

2 結果

2.1 治療前后兩組肝功能、PLT及血糖的比較 治療前及治療后兩組患者血清清蛋白水平及PLT比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者血清 ALT、AST、GGT水平比較，差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.01)，且均較治療前顯著降低 (p＜0.01)。對照組患者治療后FBG水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);但治療組患者的FBG水平顯著低于對照組和治療前，差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05，見表1)。

2.2 治療前后兩組患者血壓、BMI及WHR的比較 治療后治療組患者的SBP及DBP較治療前顯著降低，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.01);而對照組僅DBP較治療前顯著降低 (p＜0.01)。兩組患者治療后BMI及WHR較治療前均顯著下降，但治療組降低更明顯 (p＜0.05，見表1)。

2.3 治療前后兩組患者血脂水平比較 兩組患者治療后血脂(TC、TG、HDL－C、LDL－C)均顯著改善，但治療組改善更明顯 (p＜0.01，見表1)。

2.4 兩組臨床療效的比較 兩組患者治療后療效比較，差異有統(tǒng)計學意義 (u=3.0443，P=0.0023，見表2)。

2.5 不良反應 治療組有3例出現(xiàn)腹瀉，9例出現(xiàn)口干、口苦，分析可能為二甲雙胍的不良反應，給予解釋后患者完成治療。兩組均無脫落患者。

表2 兩組患者治療后臨床療效比較 (例)Table 2 Comparison of curative effects between the two groups

表1 兩組患者治療前后各觀察指標的比較 (x±s)Table 1 Comparison of indices of intrest between the two groups before and after treatment

3 討論

脂肪肝是由于多種疾病或病因引起的肝臟脂肪代謝發(fā)生障礙，導致脂類物質動態(tài)平衡失調，脂肪在組織細胞內貯積，若其貯積量超過肝質量的25%以上，或在組織上有50%以上肝細胞脂肪化時，即稱為脂肪肝［8］。脂肪肝通常有酒精性脂肪肝和NAFLD之分。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其機制可能與“二次打擊”學說有關［9］，第一次打擊主要是胰島素抵抗引起良好的肝細胞類脂質沉積，第二次打擊主要是氧化應激和脂質過氧化，是疾病進展的關鍵，持久大量的活性氧簇(ROS)產生引起脂質過氧化反應，形成脂質過氧化產物，導致脂肪肝病發(fā)生炎癥、壞死和纖維化［10］。游離脂肪酸 (FFA)的代謝途徑之一是被肝臟攝取，再合成為TG，組成極低密度脂蛋白或氧化為乙酰輔酶A;胰島素可以抑制FFA的產生，如果這種抑制發(fā)生缺陷，就會造成餐后有更多的FFA輸入肝臟，使肝內脂肪蓄積。ROS是分子氧在氧化過程中形成的中間產物，ROS對組織有強大的破壞作用，它可以氧化大分子物質引起多聚不飽和脂肪酸、蛋白質、DNA損害，過多的ROS還可損傷線粒體，反過來影響FFA代謝，進一步加重肝臟的脂質蓄積［11］。

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，主要作用部位在線粒體，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化和無氧酵解 (產生乳酸)，抑制脂肪生成酶的表達，改善肝臟的胰島素抵抗，增加周圍組織糖的無氧酵解即抑制糖異生，對脂代謝的影響在于降低血TG水平并抑制膽固醇的合成和儲存，顯著增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗［10－11］?？寡趸瘎┛傻挚棺杂苫鶎Ω闻K的損傷，故常用于治療NAFLD，維生素E具有抗脂質過氧化作用，還可抑制單核細胞及Kupffer細胞表達炎性因子，降低核因子κB(NF－κB)活性，抑制肝膠原蛋白α1基因的表達，有利于減輕氧化應激和肝損傷［12］。辛伐他汀能抑制膽固醇在肝內的合成，呈劑量相關性降低血脂異常患者的膽固醇和低密度脂蛋白水平。臨床及動物實驗表明，他汀類藥物在改善NAFLD脂質沉積方面也有一定的作用。我院在心理、行為及生活方式干預的基礎上聯(lián)用辛伐他汀、二甲雙胍及維生素E綜合治療NAFLD，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于在心理、行為及生活方式干預的基礎上僅給予辛伐他汀治療的療效;且前者在血壓、血糖、血脂、肝功能、BMI及WHR等方面的改善也優(yōu)于后者。說明在心理、行為及生活方式干預的基礎上聯(lián)用辛伐他汀、二甲雙胍及維生素E的綜合治療措施是治療NAFLD的有效方法，但其預防作用及遠期療效尚需做進一步研究。

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