王蘭蘭 肖澤萍

邊緣型人格障礙(BPD)長期以來都是精神醫(yī)學界爭論的焦點，其癥狀表現(xiàn)具有廣泛異質(zhì)性。根據(jù)目前DSM-IV對邊緣型人格障礙的診斷標準規(guī)定，滿足9條標準中的5條即可診斷為BPD，這樣通過不同的排列組合就有可能得到151種不同的對BPD的診斷標準。這種狀況極大阻礙了對BPD病因、病理機制的研究。于是有專家提出進行癥狀維度及癥狀內(nèi)在表型研究，以減少異質(zhì)性癥狀的復雜性。美國精神病協(xié)會將邊緣型人格障礙的癥狀維度概括為4大類:①情感不穩(wěn)定性;②沖動攻擊，及自傷、自殺行為;③認知-感知功能缺損;④人際關(guān)系紊亂。隨著行為遺傳學技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明人類復雜的行為背后有其內(nèi)在的生物學原因。對邊緣型人格障礙病因的理解，也有許多專家提出了基因-環(huán)境交互模型，認為正是由于先天易感性素質(zhì)與后天不良環(huán)境(兒童期創(chuàng)傷、不良的家庭環(huán)境及教養(yǎng)方式等)共同作用，導致了邊緣型人格障礙的形成[1～3]。相關(guān)分子遺傳學研究也進一步證實了邊緣型人格障礙病理癥狀、行為背后存在一定基因缺陷。本文就邊緣型人格障礙的遺傳學研究進行綜述。

一、家系研究

基于家系研究及臨床觀察，Skodol和Torgersen等發(fā)現(xiàn)邊緣型人格障礙具有家族聚集性，與健康對照相比，BPD患者一級親屬中患有該病的概率顯著增高[4]。Nigg等[5]報道 BPD 一級家屬中共病有邊緣型人格障礙的概率為11.5%，遠高于該病在普通人群中的患病率(1%～2%)。

二、雙生子研究

Torgersen等最早在1984年對邊緣型人格障礙進行了雙生子研究，發(fā)現(xiàn)7對同卵雙生子中同病一致率為0%，而18對異卵雙生子同病一致率為11.1%，提示環(huán)境因素對邊緣型人格障礙的發(fā)病起了重要作用。但由于樣本量小，研究方法存在很大局限性，故研究結(jié)果受到普遍質(zhì)疑。2000年，Torgersen等[4]再次調(diào)查了92對單卵雙生子和129對異卵雙生子，發(fā)現(xiàn)單卵雙生子中同時患有邊緣型人格障礙的概率為35%，而異卵雙生子中同時患有BPD的概率為7%。最近3項雙生子研究報道，邊緣型人格障礙的加性遺傳度分別為69%、35%、42%。這些研究都證明邊緣型人格障礙是一種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導致的復雜的精神類疾病[4，6，7]。但目前尚沒有中國各民族人群中雙生子研究的報告。

三、連鎖研究

Distel等[8]在荷蘭收集了711對雙生子的表型數(shù)據(jù)及基因型數(shù)據(jù)，同時收集了561對其生物雙親的基因型數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)邊緣型人格障礙與第1、4、9、18號染色體存在顯著連鎖關(guān)系，其中連鎖最高峰值在9p D9S286位點上(LOD=3.548，P=0.0001)。

四、BPD癥狀維度相關(guān)的候選基因的關(guān)聯(lián)研究

1.沖動攻擊及自傷、自殺行為:沖動攻擊性和情感不穩(wěn)定性是BPD的核心癥狀。研究表明沖動攻擊行為主要與5-HT在大腦內(nèi)的活性有關(guān)。結(jié)構(gòu)及功能影像學研究顯示沖動行為患者的前扣帶回區(qū)、海馬及杏仁核功能異常，而這些區(qū)域主要分布著5-HT神經(jīng)遞質(zhì)[9]。大量研究顯示沖動攻擊性及自傷、自殺行為與5-HT功能下降有關(guān)。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)，又名可溶性載體家族6-4號(SLC6A4)，其功能是將突觸間隙的5-HT回吸收至突觸前神經(jīng)元。人類5-HTT基因定位于17q11.1～12，長約31kb，含14個外顯子。該基因已知存在3種多態(tài):①啟動子區(qū)44bp插入/缺失多態(tài)性(5-HTTLPR)，其常見的等位基因有兩個:短等位基因(S)、長等位基因(L);②第二內(nèi)含子區(qū)由17bp核心序列重復9、10或12次而形成的一個可變數(shù)目串聯(lián)重復多態(tài)性(VNTR);③第763位堿基C與A置換。其中前二者可影響該基因的轉(zhuǎn)錄活性，改變5-HTT的表達，成為了研究的熱點。大量研究證明5-HTT基因?qū)ψ詺⑿袨椤_動行為、以及不穩(wěn)定性情感起著重要作用，因此5-HTT基因被認為是邊緣型人格障礙的候選基因[10～12]。

色氨酸羥化酶(TPH)是5-HT合成限速酶，TPH基因被認為是導致BPD遺傳素質(zhì)的主要候選基因之一。主要有兩種亞型TPH-1和TPH-2。TPH-1基因定位于11p14～15.3區(qū)(11p14～p15.3)約長29 kb，至少包括11個外顯子，一個5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)。在內(nèi)含子7中存在兩種多態(tài)性，即A218C(rs1800532)和A799C(rs1799913)。有研究顯示單核苷酸多態(tài)性A779C與沖動行為受試者腦脊液中5-HIAA的濃度密切相關(guān)，且該基因多態(tài)性與有自殺企圖的暴力行為者、共病抑郁的酒精依賴者有顯著聯(lián)系。而也有研究發(fā)現(xiàn)在有自殺企圖的抑郁癥患者中攜帶A799A等位基因者明顯較多。目前對TPH-2的研究相對較少。

單胺氧化酶A(MAO-A)是多巴胺(DA)、5羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)降解的關(guān)鍵酶，其活性變化直接影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的滅活率，從而改變突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平。人類MAOA基因位于Xp11.23～11.4上，在其啟動子區(qū)，編碼序列上游112kb處有一個30bp重復序列多態(tài)性，可出現(xiàn)2、3、3.5、4及5倍的重復。該多態(tài)性影響MAOA基因的轉(zhuǎn)錄活性，3.5、4、5倍重復長等位基因比3倍重復等位基因轉(zhuǎn)錄效率高2～10倍。長等位基因酶活性升高。研究顯示轉(zhuǎn)基因小鼠該基因突變會導致MAO活性喪失，并出現(xiàn)較多的攻擊和傷害同伴的行為。Caspi等[13]提出假設:MAOA的低活性將不足以調(diào)節(jié)環(huán)境因素(童年期各類應激事件)所造成的NE、5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，從而導致各種沖動性及攻擊性行為的出現(xiàn)。Caspi等對1037名兒童從其出生開始到26歲進行的前瞻性隊列隨訪研究發(fā)現(xiàn)攜帶低活性MAOA等位基因的男性兒童遭遇兒童期創(chuàng)傷(如軀體虐待、性虐待)或不良家庭環(huán)境(如母性撫養(yǎng)者的拒絕及重要撫養(yǎng)者的缺失)會導致反社會行為明顯增加。該研究揭示了并非所有經(jīng)歷嚴重兒童期創(chuàng)傷的個體都會出現(xiàn)沖動攻擊行為的個體差異性原因。隨后有相關(guān)研究進一步證實MAOA基因多態(tài)低活性是形成行為障礙、反社會人格障礙、多動障礙及注意缺陷的危險因素。目前雖然尚沒有研究探索MAOA與BPD的關(guān)系，但基于BPD具有沖動攻擊性的臨床特點，膽堿能系統(tǒng)高反應性及5-HT系統(tǒng)功能紊亂的生物學特性，以及高度糾結(jié)的遺傳-環(huán)境交互作用的病因模式，對MAOA與BPD的關(guān)系進行研究是非常必要的。

2.情感不穩(wěn)定性:兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)也是NE、5-HT、DA的分解代謝酶。COMT基因定位于22p11區(qū)域，在第4外顯子158號密碼上可發(fā)生堿基G與A的置換，從而導致COMT上第158個氨基酸殘基出現(xiàn)氨基酸Val與Met的置換，從而影響COMT的活性。基因型為Val/Val酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而Met/Met基因型的酶活性低。Val158基因多態(tài)性對人類行為和精神功能具有多效作用[14]。Smolka等[15]發(fā)現(xiàn)杏仁核、海馬、邊緣皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中隨著Met158等位基因數(shù)增加，受試者對負性情緒刺激的反應增強。研究發(fā)現(xiàn)Val158等位基因與成人抗負性情緒能力密切相關(guān)。而BPD患者存在顯著的負性情緒調(diào)節(jié)障礙。Tadic等[16](2008年)研究也發(fā)現(xiàn)BPD患者中存在更多的Met158Met基因型，且Met158Met基因型與5-HTTLPR(S)等位基因密切相關(guān)。

去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體(norepinephrine transporter，NET)位于腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上，其功能是將神經(jīng)元釋放的NE再攝取回到突觸前膜中，對調(diào)控突觸間隙中NE濃度、終止神經(jīng)沖動信號、維持受體對神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性極為重要。人類NET基因(SLC6A2)位于16q12.2染色體上，已有文獻報道NET有 14種基因突變，其中啟動區(qū) rs2242446(-182T/C)和外顯子9的rs5569(1287G/A)是目前認為突變率較高且可能與情感性精神障礙相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性[17]。國內(nèi)一項漢族人群中的研究顯示[18]:攜帶rs2242446 C等位基因和rs5569 A等位基因可能是情感障礙的易感因素。目前尚沒有關(guān)于NET與BPD的相關(guān)研究，鑒于去甲腎上腺素能系統(tǒng)對應激反應的調(diào)節(jié)作用提示相關(guān)研究具有一定必要性。

3.認知功能缺損:2004年Friedel等[19]提出邊緣型人格障礙多巴胺功能紊亂假說。該假說的提出主要基于動物及人類實驗和臨床藥物試驗。大量研究顯示DA參與情緒信息處理、沖動控制、及認知過程。DA參與調(diào)節(jié)對顯著正性或負性事件的情緒反應，以及對刺激的情緒喚醒;在調(diào)節(jié)工作記憶及認知的過程中DA也起著重要作用;有研究顯示腦脊液中高香草酸(HVA)的濃度與BPD患者的沖動行為相關(guān)。另外大量臨床研究顯示非典型抗精神病藥物治療BPD，對改善其敵意、偏執(zhí)觀念、矛盾情感、沖動控制等臨床癥狀顯著有效，如利培酮，奧氮平[20]。而非經(jīng)典抗精神病藥物主要作用于阻斷D2受體。而且BPD與物質(zhì)濫用的高共病率也顯示患者可能存在多巴胺能獎賞通路異常。因此與DA功能密切相關(guān)的多巴胺轉(zhuǎn)運體基因(DAT1)可能是BPD的重要候選基因。

多巴胺轉(zhuǎn)運體主要功能是再攝取DA，是調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的重要物質(zhì)。DAT1基因定位于5p15.3，該基因cDNA3'端末翻譯區(qū)有一段40bp重復序列，以其為核心序列可出現(xiàn)3～11倍重復序列，常見的是9-、10-重復序列。該多態(tài)性影響了DAT1基因的表達，9/10基因型的個體比10/10基因型者轉(zhuǎn)運能力減低約1/4。老鼠DAT1基因失活會導致DA在細胞外持續(xù)時間延長。有研究顯示9-重復序列 DAT1與BPD有關(guān)[21]。

4.人際關(guān)系的高敏感性:Gunderson(2008年)提出BPD患者的人際關(guān)系高敏感性是由于患者先天素質(zhì)(5-HT系統(tǒng)和DA系統(tǒng)功能異常)和后天環(huán)境(不安全的依附關(guān)系)交互作用所致?；颊咴谇楦胁环€(wěn)、沖動控制障礙的基礎(chǔ)上，同時存在信息處理能力缺陷，于是在后天不良環(huán)境因素刺激下發(fā)展出分裂、投射等不成熟的防御方式，以及“全或無”的認知特點，患者對客體的認知波動于極端理想化和極端貶低之間，對自我的認識也處于極端不穩(wěn)定狀態(tài)，從而導致高度敏感和極端不穩(wěn)定的人際關(guān)系。

五、BPD關(guān)聯(lián)研究

目前直接對邊緣型人格障礙群體進行的分子遺傳學研究還比較有限。檢索美國Pubmed數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)對邊緣型人格障礙的關(guān)聯(lián)研究主要集中在對5-HTT、HTR2A、DAT1、COMT 等候選基因(表1)。國內(nèi)尚沒有相關(guān)研究報道。

表1 邊緣型人格障礙的關(guān)聯(lián)研究

綜合這些研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)有6項研究報道了5-HTT與BPD及其癥狀的關(guān)系，其中兩篇文獻報道5-HTTLPR(S)等位基因與BPD人格特質(zhì)有關(guān)，且其攜帶者對SSRIs治療反應欠佳;一項研究顯示，與健康對照相比，BPD的5-HTT基因在VNTR標記及單體型上有顯著差異。這些結(jié)果提示BPD與5-HTT基因有密切聯(lián)系，5-HTT基因在BPD的發(fā)病上可能起著重要作用。3項關(guān)于5-HT2A基因的研究中，有兩項研究報道高加索人群中5-HT2A基因多態(tài)性與BPD無明顯聯(lián)系，而一項對日本人群的研究顯示該5-HT2A(-1438A/G)G等位基因可能與BPD有關(guān)。5-HT2A基因與BPD的關(guān)系有待進一步研究證明。兩項對TPH-1的研究均顯示該基因多態(tài)性與BPD密切相關(guān)。研究顯示與疾病密切相關(guān)的單體型構(gòu)型位于TPH-1啟動子與內(nèi)含子3之間。但兩次研究結(jié)果的單體型結(jié)論不一。研究報道，9-重復序列等位基因是BPD的危險因素，而且增加了有兒童期創(chuàng)傷者罹患BPD的可能性，進一步論證了關(guān)于BPD形成的基因-環(huán)境交互模式。一項研究顯示COMT Met(158)Met基因型與BPD顯著相關(guān)，P=0.0085。根據(jù)目前文獻復習，低活性COMT可能與患者負性情緒處理障礙有關(guān)，患者可能會出現(xiàn)更多更強烈的情緒不穩(wěn)定的臨床癥狀。但研究中并未報道該基因型與BPD相關(guān)癥狀的關(guān)系。如果該結(jié)論能夠得到復制，則COMT與BPD的關(guān)系能夠得到進一步明確。目前的研究中還涉及對SCN9A基因(疼痛覺相關(guān)基因)、酪氨酸羥化酶、多巴胺脫羧酶的研究，但未發(fā)現(xiàn)與BPD密切相關(guān)。僅SCN9A基因的研究發(fā)現(xiàn)其與BPD的解離癥狀密切相關(guān)。

遺傳學研究顯示邊緣型人格障礙是一種累及多基因微效作用的精神疾病，缺陷基因主要集中于5-HT通路，也累及DA通路。環(huán)境因素(兒童期創(chuàng)傷經(jīng)歷)可能在缺陷基因是否致病的過程中起著重要作用。

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