孫根義 張 穎 吳 畏 劉 婷

(天津市胸科醫(yī)院，天津市和平區(qū)西安道93號(hào)，300051)

阿司匹林已廣泛用于缺血性心腦血管疾病的預(yù)防和治療，其明確的抗血小板聚集作用可使高?；颊叩男募」Ｋ?、心源性卒中、腦卒中危險(xiǎn)性降低23%。但是，常規(guī)服用阿司匹林患者，并非都可獲益，仍有一定數(shù)量的缺血性心腦血管事件發(fā)生，即表現(xiàn)為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。AR發(fā)生率在不同文獻(xiàn)中報(bào)道為5.5% ～61%［1］，對(duì)AR的認(rèn)識(shí)存在分歧，但是其導(dǎo)致的后果確實(shí)會(huì)危及患者的健康和生命。因此，近年來(lái)，對(duì)AR臨床治療成為防治缺血性心腦血管病的課題之一。我們篩選冠心病AR患者，聯(lián)合服用復(fù)方丹參滴丸，觀測(cè)聯(lián)合用藥前后血小板聚集率，探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)AR的臨床療效和機(jī)制。

1 資料

1.1 研究對(duì)象 天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科門診和住院冠心病患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷冠心病患者(心絞痛、陳舊心肌梗死)口服阿司匹林75～300mg/日，超過(guò)1周者。吸煙者取血前戒煙5日以上。入選前檢驗(yàn)血常規(guī)、肝、腎功能。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)血液病、出血性疾病出血傾向者;2)血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L，血紅蛋白＜90g/L;3)近4周外傷、手術(shù)史;4)近4周使用其他抗血小板藥，抗凝藥和非甾體抗類藥物者;5)肝、腎功能異常者;6)阿司匹林過(guò)敏或禁忌癥者。

2 方法

2.1 儀器與試劑 R540型血小板聚集儀(美國(guó))，臺(tái)式高速離心機(jī)TGL 16G(美國(guó))，低溫離心機(jī)Beckman J-6B(美國(guó))，(Chrono-10g Dade Behring公司)，花生四烯酸(AA)0.5mmol/L，二磷酸腺苷(ADP)10mmol/L。

2.2 患者空腹靜息狀態(tài)，抽取肘靜脈3.6mL，加入含3.18%檸檬酸鈉0.3mL的真空采血管，1000r/min，離心10min，提取富血小板血漿;3000r/min，離心20min，提取貧血小板血漿，以貧血小板血漿做空白對(duì)照，AA和ADP為誘導(dǎo)劑，測(cè)血小板聚集率，以百分率表示。

2.3 阿司匹林抵抗判定標(biāo)準(zhǔn) 阿司匹林抵抗AA誘導(dǎo)血小板聚集率≥20%，ADP誘導(dǎo)血小板聚集率≥70%。阿司匹林半抵抗(Aspirin Semi-resistance，ASR)僅符合AR條件之一者。阿司匹林敏感(Aspirin Sensitive，AS)AA誘導(dǎo)血小板聚集率＜20%，ADP誘導(dǎo)血小板聚集率＜70%。

2.4 選AR和ASR患者，在口服阿司匹林基礎(chǔ)上，加服復(fù)方丹參滴丸10粒，每日3次，2周后復(fù)查血小板聚集率及血常規(guī)、肝、腎功能。復(fù)方丹參滴丸為天津天士力醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)。

2.5 療效判定 顯效:服藥后，血小板聚集率達(dá)AS標(biāo)準(zhǔn)。有效:服藥后，血小板聚集率下降≥20%，但未達(dá)AS標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)效:服藥后，血小板聚集率未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。有效率:［顯效 +有效(例)/顯效 +有效 +無(wú)效(例)］×100%。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS1.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

入選冠心病患者828例，男448例，女380例，年齡40～89(61±11.18)歲。其中，心絞痛566例，陳舊性心肌梗死262例。從828例中，篩選AR患者43例(5.19%)，ASR 患者171例(20.70%)，AR+ASR 患者214例(25.89%)。

AR組，ASR組和AR+ASR組患者AA誘導(dǎo)血小板聚集率和ADP誘導(dǎo)血小板聚集率顯著高于AS組(表1)。阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療2周后，214例AR或ASR患者中，103例血小板聚集率達(dá)到AS水平(48.13%)，42例血小板聚集率下降≥20%，但未達(dá)到AS標(biāo)準(zhǔn)。69例患者未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)(32.24%)。有效率為67.76%(表2)。

阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療患者，未見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，血常規(guī)、肝、腎功能于治療前后無(wú)明顯改變。6例患者上腹不適感，其中，3例在繼續(xù)服藥過(guò)程中自行緩解，3例加服質(zhì)子泵抑制劑2～4周緩解。

表1 各組患者血小板聚集率

表2 復(fù)方丹參滴丸對(duì)AR、ASR療效

4 討論

阿司匹林通過(guò)使環(huán)氧化酶(Cyclooxygen-ase，COX)失活而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，COX是花生四烯酸生成血栓素(ThromBoxaneA2，TXA2)和前列腺素 H2(ProstaglandinH2，PGH2)合成過(guò)程中的限速酶。阿司匹林主要通過(guò)使COX-1失活而抑制TXA2合成，抗血小板聚集。對(duì)于AR產(chǎn)生機(jī)制的研究，結(jié)論和觀點(diǎn)不一。大致有以下方面:血小板激活的替代途徑，如COX-2在病理情況下被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活、患者對(duì)ADP敏感;阿司匹林對(duì)TXA2生物合成不敏感;同服藥物的相互作用以及阿司匹林劑量不足等。但是，上述機(jī)制均不能單獨(dú)解釋臨床AR現(xiàn)象。因此，研究AR機(jī)制的同時(shí)，探討AR的治療對(duì)于防治缺血性心腦血管疾病具有顯著臨床意義。

復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成;近年來(lái)研究表明其具有抑制血小板聚集作用。本文資料顯示AR、ASR患者聯(lián)合服用阿司匹林和復(fù)方丹參滴丸，67.76%患者血小板聚集率下降。其中48.13%達(dá)AS水平。復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參素、丹酚酸B、三七皂苷R1等，具有活血化瘀、抗血小板聚集、抗自由基和穩(wěn)定血管內(nèi)皮等作用，各成分間具有協(xié)同作用。有關(guān)其抗血小板聚集作用的基礎(chǔ)和臨床研究表明:1)阿司匹林+復(fù)方丹參滴丸治療組較阿司匹林治療組TXB2水平明顯減低［2］，反映其抑制TXA2的生成。2)復(fù)方丹參滴丸抑制血小板內(nèi)磷酸二脂酶活性;使環(huán)磷酸腺苷(CAMP)增加。3)GMP-140在血栓形成過(guò)程中起始動(dòng)作用，使血小板與中性粒細(xì)胞粘附、聚集。文獻(xiàn)中用復(fù)方丹參滴丸治療42例不穩(wěn)定性心絞痛，4周后血漿α-膜顆粒蛋白(GMP-140)水平明顯下降［3］。4)復(fù)方丹參滴丸可明顯增加家兔血小板細(xì)胞膜流動(dòng)性，降低其微黏度。5)蛋白激酶B(PKB)是絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶，在血小板聚集中起重要作用，口服復(fù)方丹參滴丸可使不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板胞膜PKB活性明顯下降［4］。

本文結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸對(duì)阿司匹林抵抗具有一定療效，機(jī)制可能與其多靶點(diǎn)作用和上述抑制血小板集聚多個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)，值得進(jìn)一步研究探討。

［1］Graeme J Hankey，John W Eikelboom.Aspirin Resistance.Lancet，2006，367:606.

［2］郭春梅，呂吉元，范春雨，等.復(fù)方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林對(duì)冠心病患者血小板聚集功能的影響.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志，2008，6(9):9001.

［3］熊攀，周莉.復(fù)方丹參滴丸對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿內(nèi)皮素和血小板α-膜顆粒蛋白的影響.中國(guó)中西區(qū)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7(5):510.

［4］劉培良，沈菀真，靖濤，等.復(fù)方丹參滴丸對(duì)老年ACS患者血小板聚集功能及PKB活性度變化影響.中國(guó)新藥雜志，2009，18(10):901.