李鐵，舒軼，趙曉娟

(1.沈陽醫(yī)學院奉天醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110024;2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)

2型糖尿病 (type 2 diabetesmellitus，T2DM)合并大血管病變其病理基礎是動脈粥樣硬化(artherosclerosis，AS)，AS是一種炎癥性疾病，多種炎癥因子參與了AS的發(fā)生發(fā)展。近年來白介素-10(interleukin-10，IL-10)被認為是一種具有抗炎作用的細胞因子，它不僅是誘導外周耐受的一種細胞因子，而且還是一個具有重要免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子，可抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞產(chǎn)生促炎癥因子和趨化因子，并通過抑制單核細胞MHCⅡ類分子和共刺激分子的表達，從而抑制其抗原遞呈作用［1］。由于頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是反映全身早期AS的一個重要指標，同時也是冠心病和缺血性腦卒中的重要預測因子［2－4］。本文探討了血清IL-10與T2DM患者頸動脈IMT的關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇沈陽醫(yī)學院奉天醫(yī)院內(nèi)分泌科2008年6月至2009年6月住院的T2DM患者共60例 (男33例，女27例)，平均年齡為 (53.12±15.35)歲，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并經(jīng)彩色多普勒超聲檢測頸動脈IMT將其分為以下三組［2－4］: (1)頸動脈 IMT 正常組(T2DM-A):IMT＜1.0 mm的T2DM患者20例(男11例，女9例)，平均年齡 (52.85±14.20)歲，病程 (4.73±2.15)年。(2)頸動脈IMT增厚組 (T2DM-B):1.0 mm≤IMT≤1.2 mm的T2DM患者20例 (男12例，女8例)，平均年齡(54.43±13.56)歲，病程 (5.30±3.03)年。(3)頸動脈粥樣硬化斑塊形成或 (和)管腔狹窄組 (T2DM-C):IMT＞1.2 mm或 (和)管腔狹窄程度≥20%的T2DM患者20例 (男10例，女10例)，平均年齡 (55.62±15.35)歲，病程 (6.45±4.28)年。從健康查體者中選取20名志愿者作為正常對照組 (男11例，女9例)，平均年齡(53.20±13.20)歲。無糖尿病家族史，糖耐量正常，無飲酒史。所有入選者均排除急、慢性感染病史。排除妊娠糖尿病、以及藥物、胰腺外分泌病和內(nèi)分泌病等引起的繼發(fā)性糖尿病;排除各種感染性疾病、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎、活動性結核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及各種創(chuàng)傷和腫瘤的干擾。

1.2 方法 所有受試者均晨起空腹 (禁食8h以上)，由專人詢問病史和體檢，記錄年齡和性別，測量身高 (BH)、體重 (BW)、腰圍 (WC)、收縮壓 (SBP)和舒張壓 (DBP)，計算體重指數(shù)(BMI)?？诜?5 g葡萄糖行葡萄糖耐量實驗 (oral glueose tolerance test，OGTT)，采空腹靜脈血10 ml，一部分用于測定空腹血糖 (FBG)、胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)及血生化;一部分分離血清，－70℃冰箱保存，用于測定血清IL-10濃度。頸動脈IMT超聲監(jiān)測在安靜、室溫恒定的房間中，由指定經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師對所有患者進行檢查。檢查前囑患者休息5～10min，取平臥位，頭偏向檢查對側，充分暴露頸部。測定IMT、斑塊和管腔狹窄及血流情況。選取頸動脈膨大下1 cm或以內(nèi)中膜最厚處及近心1 cm、遠心1 cm三點的厚度，左右兩側6點的均值作為IMT。頸動脈粥樣硬化判定標準:只要有頸動脈IMT增厚 (1.0 mm≤IMT≤1.2 mm)、有一個斑塊 (IMT＞1.2 mm)或一個管腔狹窄均視為頸動脈粥樣硬化。兩側頸動脈IMT取平均值。OGTT及胰島素釋放試驗:測定空腹及餐后2 h血糖、胰島素濃度，血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，胰島素、C肽采用酶化學發(fā)光法測定，HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5，HOMA胰島素敏感指數(shù)ISI=－ln(FBG×FINS)［5］。其他指標的測定:HbA1c采用免疫比濁法測定;血脂采用甘油三酯甘油氧化酶法測定 (全自動生化分析儀)。

2 結果

2.1 一般資料的比較 (表1) 各組研究對象在年齡、性別構成、吸煙史等方面差異均無顯著性，具有可比性。隨著糖尿病病程的增加，患者的IMT呈增加的趨勢，并且三組間存在統(tǒng)計學差異 (P＜0.05)。T2DM患者的BMI、WC均顯著高于正常對照組;并且在三組糖尿病患者中隨著IMT的增加，上述指標也是顯著升高的 (P＜0.05)。

表1 T2DM組與正常對照組臨床特征比較

2.2 檢測指標的比較

2.2.1 IL-10水平的變化 T2DM患者的血清IL-10水平明顯低于正常對照組 (P＜0.01)，并且在三組不同IMT的T2DM組，IL-10水平亦具有顯著性差異 (P＜0.05)，在IMT正常的T2DM患者的血清IL-10濃度已經(jīng)明顯低于正常對照組 (P=0.012)。見表2。

2.2.2 頸動脈內(nèi)中膜厚度的比較 如表2所示，本研究中T2DM患者的IMT值明顯高于正常對照組 (P＜0.01)，即使IMT正常的T2DM患者的均值亦高于正常對照組 (P＜0.01)。

2.2.3 其他指標的變化 T2DM患者的FBG、FINS、HbA1c以及HOMA-IR水平均顯著高于正常對照組 (P＜0.01)，并且在不同的三個T2DM組之間，IMT值高的患者的上述指標也是明顯升高。同時胰島素敏感指數(shù)存在相反的變化。見表2。

本研究中，T2DM患者的血脂異常較正常對照組明顯，TC、TG、LDL-C均明顯升高，同時HDLC則明顯降低 (P＜0.05)。這種變化同時伴隨著IMT的增厚程度的加重。

表2 T2DM組與正常對照組檢測指標比較

2.3 檢測指標間的相關性分析 本研究中，血清IL-10水平與IMT、BMI、WC、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C及HOMA-IR呈負相關，其中與IMT的相關系數(shù)最高 (r=－0.74，P＜0.01)。見表3。

表3 T2DM患者血清IL-10與相關指標的相關性

2.4 T2DM患者IMT相關危險因素分析 經(jīng)過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-10水平下降、病程、TG升高、HbA1c水平升高是T2DM患者頸動脈IMT增厚的危險因素。見表4。

表4 T2DM患者IMT相關危險因素Logistic回歸分析結果

3 討論

糖尿病大血管病變主要是指在中等或較大的動脈發(fā)生了粥樣硬化 (AS)，主要累及主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和周圍血管等大血管，臨床常見疾病是冠心病、腦卒中和下肢動脈硬化、壞疽等。UKPDS研究證實:T2DM大血管病變占所有死亡T2DM患者的59%，是微血管病變致死的70倍［6］。AS被證實是一種炎癥性疾病狀態(tài)，其發(fā)生發(fā)展是由動脈管壁局部炎癥平衡失調(diào)所致［7］。在AS發(fā)生發(fā)展過程中，動脈內(nèi)膜是最早累及部位，內(nèi)膜功能受損，泡沫細胞在內(nèi)膜下聚集，脂肪沉積于內(nèi)膜下形成脂肪線，使內(nèi)皮功能受損后期形成粥樣斑塊內(nèi)膜增厚，故一般認為IMT是評價早期AS的重要指標。過去已有研究證實［8］，頸動脈與冠狀動脈粥樣硬化常并存，冠心病患者的頸動脈IMT常較正常者高。IMT是動脈壁內(nèi)膜和中膜厚度之和，IMT增厚是AS的早期標志，是冠心病和腦卒中的獨立預測因子［9－11］。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者頸動脈IMT顯著高于對照組，并且在IMT正常組的T2DM患者中其頸動脈IMT值亦明顯高于正常對照組。由于頸動脈IMT是反映全身早期AS的一個重要指標，同時也是冠心病和缺血性腦卒中的重要預測因子，因此本研究結果提示，T2DM存在血管壁病變，即大動脈結構發(fā)生損害，DM與冠心病和缺血性腦卒中關系密切，必須早期干預［12］。目前的流行病學資料表明，任何人群中，IMT≥1mm，心肌梗死，腦血管疾病的危險性明顯增加［13］。

IL-10是一類由活化的單核細胞、T細胞、B細胞和激活的角質(zhì)形成細胞等分泌的高活性多功能蛋白質(zhì)多肽分子，是機體參與免疫調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)。它通過對輔助性T細胞合成干擾素-γ產(chǎn)生的抑制［14］，以及抑制 IL-2、IL-4、IL-6、粒-巨噬細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等細胞因子的合成和 (或)分泌，而抑制炎性細胞如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞的游走、浸潤、增埴和活化，發(fā)揮細胞抑制的作用［15，16］。同時它刺激B細胞增殖，使B細胞向分泌IgG、IgA、IgM等細胞亞型轉化，并活化B細胞，使其分泌相應抗體，抑制IgE的分泌，達到對B細胞發(fā)揮廣泛的免疫刺激作用［17］。還可以抑制某些炎性介質(zhì)如一氧化氮、過氧化氫的產(chǎn)生而最終發(fā)揮其抗炎因子的生物學作用。研究顯示炎癥在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，IL-10是一種抗炎癥的細胞因子，對AS斑塊的形成具有保護作用。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清IL-10較正常對照組明顯降低，在頸動脈粥樣板塊形成組T2DM患者IL-10水平最低，即使在IMT正常組中血清IL-10濃度已經(jīng)低于對照組。并且相關分析顯示，血清IL-10水平與頸動脈IMT值呈明顯的負相關，回歸分析結果提示IL-10水平降低是IMT增厚的危險因素。如上所述，頸動脈IMT被認為是一種早期反映AS的無創(chuàng)傷性指標，因此我們認為血清IL-10水平的降低可能參與了AS的發(fā)生發(fā)展，結合頸動脈IMT值，它可能成為一個新的良好的預測AS的指標。

IL-10水平的變化是如何在AS的發(fā)生中發(fā)揮作用的，目前上沒有定論。許多研究已證實IL-10在人類進展中的AS斑塊中定位及表達，且能有效阻斷 AS 的發(fā)生發(fā)展［18］。Caligiuri等［19］報道 IL-10通過抑制單核/巨噬細胞等炎癥細胞激活及多種炎癥因子合成而拮抗炎癥，抑制血管平滑肌細胞-1、單核細胞趨化蛋白等粘附分子及趨化因子的表達進而抑制單核細胞的聚集及貼壁，調(diào)節(jié)單核細胞誘導的細胞外基質(zhì)的降解，抑制單核細胞釋放溶酶體酶及某些金屬蛋白酶的生成，誘導單核細胞金屬蛋白酶-1的組織抑制因子的表達，從而調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)重塑、抑制血栓形成，增加AS斑塊穩(wěn)定性，防止急性冠脈綜合征的發(fā)生并發(fā)揮保護作用。同時IL-10能夠明顯下調(diào)IL-6誘發(fā)的前凝血劑活性和組織因子的表達，進而有利于抑制或阻止斑塊破裂后繼發(fā)的冠狀動脈內(nèi)的血栓形成［20］。有研究報道，IL-10基因啟動子區(qū)域(592A/C)的多態(tài)性與冠心病事件顯著相關［21，22］。

T2DM可能是由細胞因子介導的炎癥反應，是一種先天的免疫性疾病，炎癥在T2DM的發(fā)病機制中起媒介作用。此觀點被稱之為糖尿病“炎癥學說”［6］。T2DM常伴有多種炎癥因子濃度的升高，炎性標志物可能預測T2DM的發(fā)生。Leinonnen等［23］通過試驗證明 T2DM 患者的 CRP、IL-6等炎癥因子水平較正常對照組明顯升高。炎癥引起內(nèi)皮細胞結構和功能異常，可能會導致胰島素在組織細胞中的轉運障礙而促進胰島素抵抗 (IR)的發(fā)生。炎癥可能通過多種途徑導致胰島B細胞結構與功能障礙。IR是AS的病理生理基礎和危險因素。IR和高血壓、肥胖、脂代謝障礙、心血管疾病有關。近期有臨床和實驗研究表明，IL-10具有增強胰島素敏感性作用，IL-10水平降低與IR的發(fā)生有關［24］。本研究結果與此一致，相關分析顯示血清IL-10水平與HOMA-IR呈明顯的負相關，進一步說明低水平的IL-10水平與IR關系密切。然而IR在AS的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，進而提示IL-10與AS的相關性。IL-10能防止IL-6引起的骨骼肌和肝臟IR，同時能恢復骨骼肌正常的胰島素信號傳導和肌內(nèi)脂酰輔酶A水平［25］。推測IL-10可能通過增加機體的胰島素敏感性來降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究結果顯示，IL-10水平降低與高血糖、HbAlc、血脂紊亂相關，表明IL-10水平降低可能與代謝綜合征組分關系密切，提示IL-10作為一種抗炎因子，可能成為一個新的靶點通過抑制炎癥反應，干預DM乃至代謝綜合征的發(fā)生。

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