郭藝芳 高麗君

過(guò)去10年中，國(guó)內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的降脂試驗(yàn)，這些研究結(jié)果有力論證了應(yīng)用他汀降膽固醇治療在冠心病及相關(guān)心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防中的重要意義。老年人是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的易感人群，在因冠心病所致的死亡患者中老年人至少占85%［1-2］。隨著年齡增長(zhǎng)，冠心病的發(fā)病率、患病率以及致死致殘率均逐漸增高。當(dāng)多種危險(xiǎn)因素并存時(shí)，其對(duì)心血管系統(tǒng)的危害可以起到互相疊加的作用，增齡與血脂異常亦同樣如此［3］。從此角度講，在存在血脂異常乃至其他心血管危險(xiǎn)因素的老年患者中積極合理的應(yīng)用他汀治療對(duì)于降低其心血管疾病的死亡率和致殘率具有更為重要的意義。

1 老年患者他汀治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

雖然迄今為止，專門針對(duì)老年患者的降脂治療研究尚少，但通過(guò)對(duì)多項(xiàng)大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的老年亞組進(jìn)行分析，仍可以得到許多有價(jià)值的信息。

WOSCOPS研究(west of Scotland coronary prevention trial，西蘇格蘭冠心病預(yù)防試驗(yàn))［3］和 AFCAPS/TexCAPS(air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，空軍/德克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防試驗(yàn))［4］是兩項(xiàng)重要的一級(jí)預(yù)防研究。WOSCOPS研究共入選6595例男性患者，隨機(jī)為其應(yīng)用普伐他汀(40 mg/d)或安慰劑。結(jié)果顯示，治療5年后服用他汀治療組患者血清低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平降低25%，主要冠狀動(dòng)脈事件降低29%，總病死率降低23%。對(duì)≥60歲與＜60歲受試者單獨(dú)進(jìn)行分析顯示，2亞組患者獲益程度相似，提示在老年患者中應(yīng)用他汀進(jìn)行冠心病一級(jí)預(yù)防與一般成年人具有相同價(jià)值。在AFCAPS/Tex-CAPS研究中，入選了6605例未患冠心病的受試者，平均年齡58歲，其中≥65歲者占21%，隨機(jī)分組后分別為其服用洛伐他汀(20～40 mg/d)或安慰劑，平均隨訪5.2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀治療組患者LDL-C水平降低25%，致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率降低40%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，老年亞組獲益幅度與中青年受試者無(wú)差異。在2009年歐洲心臟病學(xué)年會(huì)上公布了JUPITER研究的老年亞組分析結(jié)果顯示，在膽固醇水平正常但C反應(yīng)蛋白增高的、年齡≥70歲(70～78歲，平均74歲)的老年人應(yīng)用瑞舒伐他汀，可以顯著降低心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。其主要終點(diǎn)(由非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛以及心血管死亡組成的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率降低39%，其中心肌梗死和卒中危險(xiǎn)性均降低45%。

4S試驗(yàn)(Scandinavian simvastatin survival study，斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗(yàn))是關(guān)于冠心病二級(jí)預(yù)防的一項(xiàng)里程碑式的研究［5］。在該研究 4444例受試者中，有1021例65～70歲的伴有高膽固醇血癥的老年冠心病患者，平均隨訪5.4年。老年亞組分析顯示，與安慰劑相比，辛伐他汀治療可使全因病死率降低34%，冠心病病死率降低43%，嚴(yán)重冠脈事件減少34%，腦血管事件減少30%。其獲益程度與＜60歲患者組相似。在CARE研究(cholesterol and recurrent events trial，膽固醇與復(fù)發(fā)事件試驗(yàn))入選患者中，共有1283例65～74歲的伴有高脂血癥的老年心肌梗死后患者，隨機(jī)為其服用普伐他汀或安慰劑并平均隨訪5年。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，普伐他汀(40 mg/d)治療可使主要不良冠心病事件減少32%，冠心病死亡減少45%，腦卒中減少40%。其獲益程度顯著大于 ＜65歲組［6］。LIPID 研究(the long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease，應(yīng)用普伐他汀對(duì)缺血性疾病進(jìn)行長(zhǎng)期干預(yù))共入選9014例有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛病史的患者，其總膽固醇水平155～271 mg/dl，隨機(jī)接受普伐他汀(40 mg/d)或安慰劑治療。對(duì)其中3514例65～75歲的老年亞組分析顯示，經(jīng)過(guò)平均8年治療后，普伐他汀使老年患者全因病死率降低21%，冠心病病死率降低24%，致命性或非致命性心肌梗死減少26%，心血管疾病病死率降低26%。并且冠心病危險(xiǎn)因素越多，患者獲益程度越大［7］。HPS研究(heart protection study，心臟保護(hù)研究)是“他汀革命”中另一項(xiàng)里程碑式的研究［8］。該研究入選的20536例血清總膽固醇水平≥135 mg/dl的冠心病或非冠心病患者中，有5806例年齡在70～80歲的老年患者。為患者隨機(jī)服用辛伐他汀(40 mg/d)或安慰劑并隨訪5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論入選研究時(shí)患者基線膽固醇水平如何，老年亞組與年輕亞組終點(diǎn)事件發(fā)生率均有顯著降低。PROSPER研究(theprospective study of pravastatin in the elderly at risk，高危老年人普伐他汀前瞻性研究)是一項(xiàng)專門針對(duì)老年人的大型臨床試驗(yàn)，共入選70～82歲的有冠心病史或其危險(xiǎn)因素、血清總膽固醇水平 135～154 mg/dl的患者5804例。隨機(jī)為其應(yīng)用普伐他汀40 mg/d或安慰劑，平均隨訪3.2年。結(jié)果表明，普伐他汀治療可使一級(jí)終點(diǎn)(冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中)發(fā)生率降低15%，且患者獲益與其基線LDL-C水平無(wú)關(guān)，但與基線高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平密切相關(guān)［9］。

對(duì)中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)中的 2550 例老年人進(jìn)行亞組分析顯示，無(wú)論患者是否并存高血壓，服用血脂康治療4年后患者冠心病事件、冠心病病死、對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和(或)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的需求以及總死亡事件均顯著減少［10］。這一以我國(guó)人群為基礎(chǔ)的大型臨床試驗(yàn)同樣論證了在老年患者中應(yīng)用他汀類藥物可使其顯著獲益。

上述循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果有力說(shuō)明，對(duì)于老年缺血性心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防，應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行血脂異常的干預(yù)，可以有效降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，顯著改善患者預(yù)后。其獲益程度至少與年輕患者等同。

2 老年患者他汀治療的臨床實(shí)踐與建議

ATPⅢ血脂異常防治指南是目前國(guó)際上公認(rèn)的權(quán)威指南。該指南建議，對(duì)于所有已經(jīng)確診冠心病及其等危癥(糖尿病或其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病)或存在≥2個(gè)危險(xiǎn)因素、10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)＞20%的患者，其血清LDL-C水平至少應(yīng)控制在＜100 mg/dl，且可以考慮降至＜70 mg/dl，無(wú)論年齡如何。若患者同時(shí)存在高三酰甘油血癥或低HDL-C血癥，可在他汀治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物或煙酸類藥物。對(duì)于中度高?；颊?≥2種危險(xiǎn)因素，10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10%～20%)，血清LDL-C的目標(biāo)值應(yīng)＜100 mg/dl。對(duì)于上述患者，血清LDL-C水平至少應(yīng)降低30%～40%。中國(guó)成人血脂異常防治指南也指出，調(diào)脂治療防治冠心病的臨床益處不受年齡的影響，對(duì)于老年心血管危險(xiǎn)人群同樣應(yīng)進(jìn)行積極的調(diào)脂治療。由于老年人罹患心血管病的絕對(duì)危險(xiǎn)度高于一般成年人，其調(diào)脂治療的收益可能較好。但我國(guó)指南中對(duì)極高危患者(急性冠狀動(dòng)脈綜合征或冠心病合并糖尿病者)提出了較為寬松的目標(biāo)值(LDL-C＜80 mg/dl)。

進(jìn)入老年期后，隨著年齡增長(zhǎng)，血漿膽固醇水平會(huì)呈逐漸下降趨勢(shì)，這主要與老年人飲食攝入量減少及肝臟合成膽固醇能力下降有關(guān)。然而，這并不意味著血脂異常對(duì)心血管系統(tǒng)的危害減小。因此對(duì)老年人群同樣應(yīng)該遵循相關(guān)指南原則、根據(jù)患者危險(xiǎn)分層進(jìn)行血脂達(dá)標(biāo)治療;與一般成年人相同，積極改善生活方式亦應(yīng)作為老年血脂異常患者的首選治療措施，特別是飲食控制(包括飲食結(jié)構(gòu)與飲食總量)與合理運(yùn)動(dòng)。若患者不能堅(jiān)持治療性生活方式改善或經(jīng)過(guò)改善生活方式后其血脂水平仍不能達(dá)標(biāo)，可以考慮藥物治療。雖然他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑等藥物均可用于老年患者，但在改善預(yù)后方面他汀類藥物擁有最為堅(jiān)實(shí)的研究證據(jù)，因此若無(wú)禁忌證應(yīng)首先考慮選用。

啟動(dòng)他汀類藥物治療之前，應(yīng)根據(jù)患者血脂水平、并存其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量以及靶器官損害情況進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)估，并以此為依據(jù)確定降脂治療目標(biāo)值。此外，確定治療方案時(shí)還需考慮到患者肝腎功能狀態(tài)、并存其他疾病情況、合并用藥情況、以及患者的預(yù)期壽命。由于許多老年患者常常應(yīng)用多種藥物，因此需要充分重視藥物之間的相互作用。在這種情況下，應(yīng)根據(jù)患者具體病情全面評(píng)估治療方案，優(yōu)先保證療效確切、且能夠改善預(yù)后的藥物，而停用或緩用那些療效不確切或僅能改善癥狀的藥物，以減少藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

老年人應(yīng)用降脂藥物的劑量需遵循個(gè)體化原則，從小劑量開(kāi)始用藥，在監(jiān)測(cè)肝腎功能和肌酸激酶的前提下合理調(diào)整藥物用量。在出現(xiàn)肌無(wú)力、肌痛等癥狀時(shí)需與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，及時(shí)復(fù)查血清肌酸激酶水平。在老年人群中(特別是高齡老年患者)較少發(fā)生嚴(yán)重的高膽固醇血癥，因而多數(shù)患者經(jīng)過(guò)較低劑量的他汀治療即可使血脂達(dá)標(biāo)。由于現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中較少包括≥80歲的老年患者，其降脂療效與安全性尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，對(duì)于這一人群應(yīng)采取較為謹(jǐn)慎的干預(yù)策略:既要對(duì)所存在的血脂異常進(jìn)行干預(yù)，又不提倡使用大劑量他汀類藥物。同時(shí)，在治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)于特別是體質(zhì)量較輕的女性患者尤應(yīng)如此。

目前對(duì)老年人群血脂異常的干預(yù)明顯不足，其原因可能有多方面。除對(duì)血脂異常的危害性認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)相關(guān)指南文件及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果宣教力度不夠外，老年人群特有的諸多特點(diǎn)也在很大程度上影響著對(duì)患者的治療決策。例如，老年人常同時(shí)并存多種疾病，而血脂異常本身無(wú)明顯臨床癥狀而容易被忽視。這一現(xiàn)象在非心血管病科更為常見(jiàn)。對(duì)此，我們應(yīng)在各專業(yè)臨床醫(yī)生中進(jìn)一步加強(qiáng)血脂異常防治知識(shí)的宣教，努力提高其治療率與達(dá)標(biāo)率。另外，老年人肝腎功能常有不同程度減退，也是影響該人群使用他汀等降脂藥的常見(jiàn)原因。實(shí)際上，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，老年人群中他汀類藥物不良反應(yīng)(肝毒性與肌毒性)的發(fā)生率與中青年相似，其嚴(yán)重不良反應(yīng)事件并未隨年齡增長(zhǎng)而增加。

血脂異常是老年人重要的心血管危險(xiǎn)因素，在老年人群中合理地應(yīng)用他汀類藥物有助于降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，減少主要不良心血管事件的發(fā)生。雖然老年人具有許多特殊性，但只要合理用藥并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，他汀類藥物可以安全有效地用于老年患者。

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