趙 勇，王曉榮

中藥注射劑伴隨著中藥的不斷發(fā)展而發(fā)展。它是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代制劑技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效成分制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。從1940年生產(chǎn)出第一個品種，中藥注射液已經(jīng)有70多年的歷史，被廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療當(dāng)中，主要應(yīng)用在心腦血管疾病治療、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病治療等領(lǐng)域[1]。成為現(xiàn)代中藥劑型的重要發(fā)展方向之一，是我國制藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)軍國際市場的潛在優(yōu)勢項(xiàng)目。近年來，中藥注射劑產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋了全國21個省市的1 400多家醫(yī)院，使用普及率較高，隨著使用日趨廣泛，規(guī)模不斷擴(kuò)大，臨床出現(xiàn)的問題也越來越多，中藥注射劑的發(fā)展也遇到了一些困難，爭論越來越多。本文針對中藥注射劑存在問題，探討解決對策，以期對我國中藥注射劑的研制、發(fā)展有所啟發(fā)。

1 問 題

1.1 臨床安全性尚未引起足夠重視 中藥成分相當(dāng)復(fù)雜，發(fā)揮療效作用的有效成分和產(chǎn)生不良反應(yīng)的有害成分難以確定，近年來，接連發(fā)生的中藥注射液不良反應(yīng)事件，讓一些人對中藥注射液的安全性產(chǎn)生了懷疑。特別是魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復(fù)方蒲公英注射液、炎毒清注射液、魚金注射液的停用，使人們更加擔(dān)心中藥注射液安全性。中醫(yī)治病講究辨證施治，臨床醫(yī)師不能正確規(guī)范地使用中藥注射液。企業(yè)不能規(guī)范藥品說明書，也易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床醫(yī)護(hù)人員的素質(zhì)高低對中藥注射劑的科學(xué)合理使用也格外重要。經(jīng)臨床對復(fù)方丹參注射液、魚腥草注射液、雙黃連注射液等5種中藥注射液不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)使用當(dāng)中的一些誤區(qū)是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的原因。靜脈中藥注射劑的不良反應(yīng)，比肌肉注射的高出9倍。由于中藥成分復(fù)雜，提純工藝有待提高，某些中藥注射劑性質(zhì)不穩(wěn)定，在貯藏過程中會產(chǎn)生渾濁甚至沉淀。醫(yī)護(hù)人員在取藥時，如不注意觀察，立即給患者輸入，極易引起有害反應(yīng)。因此，如何解決中藥注射劑的安全性，是擺在中藥注射劑發(fā)展中即緊迫又重要的現(xiàn)實(shí)問題。中藥注射液在工藝穩(wěn)定性、質(zhì)量的均一性上還缺乏一個可靠的質(zhì)量控制方法。2007-12-06國家食品藥品監(jiān)督管理局即頒布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》。使中藥注射液制備工藝落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠缺、臨床療效不確定等問題雖然有了很大程度的解決。但由于我國中藥制劑是以古方、驗(yàn)方、秘方為基礎(chǔ)，缺乏有據(jù)可查的科學(xué)的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。近年來，為了急于解決這一問題，采用了西藥研制的方法研制中藥，這種思路對以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)、自成體系的中藥是否適用值得認(rèn)真思考。

1.2 中藥注射劑審批制度有待完善 目前我國已有的中藥注射劑批準(zhǔn)文號較多。其中1/2以上的品種基本上是20世紀(jì)80年代以前研制的，那時審批相對比較寬松，質(zhì)量和內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)都偏低，處方組成、制備工藝缺乏完整的科學(xué)研究資料，雖然2010年《中國藥典》已作了進(jìn)一步的完善，仍然還有相當(dāng)數(shù)量的中藥注射液沒有經(jīng)過認(rèn)真、科學(xué)地再評價，特別是1985年前批轉(zhuǎn)為國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射液應(yīng)該組織再評價，這是非常必要的。同時，中藥注射劑的審批程序、審批項(xiàng)目有待進(jìn)一步完善。

1.3 藥品說明書內(nèi)容過于簡單 一些生產(chǎn)企業(yè)文字內(nèi)容敘述避重就輕，輕描淡寫，如部分說明書“藥物相互作用”不是缺項(xiàng)就是“尚缺乏臨床研究資料”?！安涣挤磻?yīng)”項(xiàng)下只有“偶見過敏反應(yīng)”或?yàn)椤吧形匆娪胁涣挤磻?yīng)報道”。極少涉及肝、腎功能和血液、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)的損害，“用法用量”項(xiàng)下對溶媒的選擇和藥物間的相互作用表述簡單或含糊不清，用何溶媒稀釋及稀釋至何濃度未作說明，給臨床使用帶來很大不便。

1.4 中藥注射劑臨床應(yīng)用不規(guī)范 中藥注射劑是中藥復(fù)方制劑，有自己的應(yīng)用模式和應(yīng)用特點(diǎn)，它完全不同于西藥制劑，因此不能用西藥注射劑的模式進(jìn)行臨床應(yīng)用。臨床有許多醫(yī)師把中藥注射劑當(dāng)作西藥加以應(yīng)用，不加考慮的與其它藥物(包括中西藥物)混合應(yīng)用，例如，臨床上常把清開靈注射劑、雙黃連注射劑與抗生素混用，要知道抗生素也有pH值即酸堿度的要求，因而很容易造成中藥成分甚至抗生素自身發(fā)生變化，極易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，這樣使用產(chǎn)生的危險是很大的。

2 對 策

2.1 科學(xué)規(guī)范的研制中藥注射劑 作為我國獨(dú)創(chuàng)的現(xiàn)代化中藥新劑型，推行中藥注射劑本身并沒有錯，關(guān)鍵要對中藥注射劑從研發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定與執(zhí)行入手。中藥在我國有幾千年的歷史，是我國的國粹，有其完善、自成一體的理論體系，有特有的優(yōu)勢，病原微生物的抗藥性本質(zhì)上是生物生存競爭、通過基因改變、依適者生存的自然法則演化的結(jié)果。單一結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成藥物從開始使用到因抗藥性的普遍產(chǎn)生而大半失效，一般僅需要20～30年的時間。如曾經(jīng)是高有效率的抗瘧藥氯喹不到20年就下降到僅對極少瘧疾還有效。而中國發(fā)明的青蒿素類藥物使用50年了，至今有效率保持在90%以上。對于變型更快的感冒病毒，單一結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成藥物有效性保留時間更短，常常是2～5年。而雙黃蓮注射劑卻能一直保持穩(wěn)定的有效率。一氧化氮（NO）對心血管、免疫、多種神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能，如若產(chǎn)生異常，能介導(dǎo)多種疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，已引起人們極大關(guān)注，調(diào)節(jié)NO成為近年來新藥研發(fā)和生物醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)之一，黃芪注射液[2]、參注射液[3]、葛根素注射液[4]、復(fù)方草茵注射液[5]、腎康注射液[6]等多種中藥注射劑被證明有調(diào)節(jié)NO的生理功能，對調(diào)節(jié)NO的新藥研發(fā)很有參考價值。中藥注射劑引起過敏反應(yīng)是臨床主要的不良反應(yīng)，溫澤淮等[7]研究結(jié)果表明，與中藥注射劑有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.51%，其中92%屬于過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)是導(dǎo)致中藥注射劑臨床不良反應(yīng)最主要的原因。解決中藥注射劑引起過敏反應(yīng)是研制中藥注射劑工作中的一項(xiàng)重要工作，中藥含有的成分相當(dāng)復(fù)雜，異性蛋白是過敏反應(yīng)的主要物質(zhì)，采用科學(xué)方法去除異性蛋白，開發(fā)可定量測定異性蛋白的分析方法，使其控制在一定量的范圍內(nèi)，可大大降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。中藥注射劑在工藝穩(wěn)定性、質(zhì)量均一性上難以控制，進(jìn)一步開發(fā)、研制新工藝、新方法，提高中藥注射劑的工藝穩(wěn)定性、質(zhì)量均一性，也是科研工作者的重要課題。目前，藥物篩選評價方法是建立在單一成分、構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上的模型，而藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為多成分復(fù)合物、建立在“調(diào)衡理論”體系基礎(chǔ)上的中藥很難在這個模型中顯示優(yōu)秀療效，很多情況下中藥臨床前評價與臨床評價相關(guān)性很差。因此建立恰當(dāng)?shù)脑u價方法對于中藥注射劑顯得尤為重要。除了建立評價方法，還應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑臨床藥學(xué)、聯(lián)合用藥研究，使臨床應(yīng)用定位更加準(zhǔn)確，不良反應(yīng)的趨向、規(guī)律更加明確，中藥注射劑還應(yīng)加強(qiáng)指紋圖譜的譜效相關(guān)、效毒兩性成分的研究[3]。國家相關(guān)部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)師、藥師對中藥的質(zhì)量問題應(yīng)該給予足夠重視，共同來解決所存在的問題，這樣中藥注射液才有前途。

2.2 加強(qiáng)中藥注射劑審批及上市前的臨床研究 如今在國家有關(guān)部門統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下，建立中藥注射劑上市后再評價體系，即建立符合中藥注射劑特點(diǎn)的安全性評價、有效性評價、質(zhì)量可控性評價、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的技術(shù)要求和標(biāo)準(zhǔn)很重要。開展中藥注射劑安全性再評價是中藥注射劑科學(xué)發(fā)展的內(nèi)在要求，通過再評價進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性，中藥注射劑才能發(fā)展。先從問題較多、安全性差、用量較大的品種入手。進(jìn)一步完善標(biāo)準(zhǔn)。對中藥注射劑上市前的臨床研究提出更高的要求，中藥注射劑新藥臨床研究中不良反應(yīng)監(jiān)測模式的建立，明確不良反應(yīng)發(fā)生率、過敏反應(yīng)發(fā)生率，對注射劑過敏反應(yīng)發(fā)生的預(yù)防措施，評價皮試預(yù)防作用等，是克服中藥注射劑上市前的臨床試驗(yàn)存在較大的局限性的有效方法。只要我們嚴(yán)把審批關(guān)，完善中藥注射劑上市前的臨床研究，就能提供給臨床安全、放心的中藥注射劑。

2.3 規(guī)范藥品說明書內(nèi)容 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視對藥品說明書內(nèi)容制定，規(guī)范說明書的內(nèi)容，嚴(yán)格執(zhí)行《中藥、天然藥物處方說明書撰寫指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)定。藥監(jiān)部門應(yīng)加大管理力度，藥品上市前說明書內(nèi)容應(yīng)盡可能來源于可靠的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及與人體安全用藥密切相關(guān)的動物研究信息。文字表述應(yīng)客觀、科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確、實(shí)事求是。新藥上市后應(yīng)做好安全性評價，并定期修改說明書內(nèi)容。

2.4 加強(qiáng)臨床指導(dǎo)科學(xué)應(yīng)用中藥注射劑 中藥注射劑盡管制成了注射液或注射用粉劑，但仍屬中藥范疇，必須遵循辨證思維來論治，純粹按照西醫(yī)的思路加以應(yīng)用則不合適。而且中藥成分復(fù)雜，中藥復(fù)方更為復(fù)雜，由于制劑工藝不穩(wěn)定，各種成分的化學(xué)性質(zhì)不同，有的適應(yīng)酸性，有的適應(yīng)堿性，有的溶解度好，有的溶解度不好，所以胡亂搭配，則容易造成中藥成分的變化，有的溶出、有的降解，有的失去療效，有的產(chǎn)生毒性。因此，應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)特別是臨床藥師更應(yīng)肩負(fù)起指導(dǎo)、監(jiān)督的責(zé)任。

對中藥注射劑制備使用中存在的問題，目前爭論較激烈，中藥注射制度的發(fā)展尚有很多難題待解決。但應(yīng)當(dāng)看到，中藥注射劑對某些疾病的治療，具有西藥不可替代的優(yōu)勢。中藥注射劑通過多靶點(diǎn)、多路徑起作用，許多中藥注射劑還有細(xì)胞營養(yǎng)劑和組織修復(fù)劑的功能，在綜合作用上更勝一籌。在抗病毒方面，中藥注射劑有特殊的長處。中藥注射劑對于克服病原微生物的抗藥性的產(chǎn)生方面有特殊功用。只要以臨床安全用藥為出發(fā)點(diǎn)，以科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度研制中藥注射劑，從嚴(yán)掌握審批程序，堅持以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，中西藥結(jié)合的研發(fā)思路，就能發(fā)揮出中藥注射劑的特殊作用。中藥注射劑的發(fā)展前景廣闊，前途光明。

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