狄 杰，周海燕

(1新汶礦業(yè)集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院，山東萊蕪271103;2山東省腫瘤醫(yī)院)

肺癌一線治療中或治療后疾病進(jìn)展者，目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療主要是單藥多西紫杉醇、培美曲賽和表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，近年來(lái)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療中取得了較好的療效［1］。我們對(duì)國(guó)產(chǎn)培美曲塞(普來(lái)樂(lè))與多西紫杉醇(艾素)治療腺癌和大細(xì)胞癌患者療效及毒副作用進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年5月～2010年8月我院收治的肺腺癌或大細(xì)胞癌患者55例。入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC(ⅢB、Ⅳ期);病理類型為腺癌或大細(xì)胞癌;ECOG評(píng)分0～2分;年齡＞18歲且 ＜75歲;白細(xì)胞 ＞4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5 ×109/L，血小板≥100 ×109/L;心、肺、肝和腎功能正常;影像學(xué)檢查至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;之前接受過(guò)一線含鉑藥物治療(紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱)，至少2個(gè)周期，且疾病進(jìn)展;簽署知情同意書(shū)。隨機(jī)分為兩組:培美曲賽組28例，腺癌26例，大細(xì)胞癌2例;男19例，女9例;年齡28～73歲，中位年齡59.0歲;有吸煙史者18例;轉(zhuǎn)移情況:肝轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移12例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例。多西紫杉醇組27例，腺癌26例，大細(xì)胞癌1例;男20例，女8例;年齡30～75歲，中位年齡57.0歲;有吸煙史者20例;轉(zhuǎn)移情況:肝轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移11例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例。兩組病例性別、年齡、吸煙史、轉(zhuǎn)移情況等無(wú)差異，具有可比性。

1.2 治療方法 培美曲賽組:國(guó)產(chǎn)培美曲賽(江蘇豪森公司，)500 mg/m2，第1 天，靜滴 ＞10min，21 d為1周期。預(yù)處理:葉酸400 μg，口服，化療前1周開(kāi)始，直至治療結(jié)束;維生素 B12，1 000 μg，肌肉注射，化療前1周開(kāi)始，每3周期重復(fù)1次，直至治療結(jié)束;地塞米松4 mg，2次/d，治療前1 d、當(dāng)天及后1 d口服。多西紫杉醇組:多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，靜滴2 h，21 d為1周期。預(yù)處理:地塞米松8 mg，2次/d，治療前1 d、當(dāng)天及后1 d口服。入選患者至少接受2個(gè)周期化療，最多接受6個(gè)周期化療。所有患者每周期治療前常規(guī)查血、尿及大便常規(guī)，肝腎功能、心電圖;每2個(gè)周期復(fù)查腫瘤標(biāo)志物和胸腹部強(qiáng)化CT、顱腦MRI，評(píng)價(jià)臨床療效和毒副作用。

1.3 觀察指標(biāo) 近期療效:依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD);以CR+PR計(jì)算客觀有效率(ORR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。毒副反應(yīng)參照WHO化療藥物急性和亞急性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。率的比較采用 Pearson χ2檢驗(yàn)，以 P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 培美曲賽組28例，其中CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 10例，ORR 28.6%，DCR 64.3%。多西紫杉醇組27例，其中 CR 0例，PR 2例，SD 8 例，PD 17 例，ORR 7.4%，DCR 37.0%。培美曲塞組ORR和DCR均高于多西紫杉醇組(P均＜0.05)。

2.2 毒副反應(yīng) 中性粒細(xì)胞減少:培美曲賽組Ⅰ～Ⅱ度6例、Ⅲ～Ⅳ度1例，多西紫杉醇組分別為13例和3例，P＜0.05;血小板減少:培美曲賽組Ⅰ～Ⅱ度2例、多西紫杉醇組5例，P＞0.05;惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)兩組分別為9、14例，P＞0.05;心電圖ST-T改變分別為1、7例，P＜0.05;培美曲賽組水腫0例、皮疹1例，多西紫杉醇組分別為2、1例，P均 ＞0.05;脫發(fā)分別為0、9 例，P ＜0.05。

3 討論

目前認(rèn)為，對(duì)一線化療中或治療后疾病進(jìn)展的NSCLC，如患者一般體力狀態(tài)較好，ECOG評(píng)分1～2分，對(duì)其進(jìn)行二線治療可改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。單藥培美曲塞和多西紫杉醇二線治療均可以顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及中國(guó)肺癌專家共識(shí)均推薦單藥培美曲塞、多西紫杉醇化療用于NSCLC的二線治療。

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，能高效抑制葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶，破壞細(xì)胞復(fù)制所需的葉酸依賴性正常代謝過(guò)程，抑制了細(xì)胞的復(fù)制，從而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。在腺癌患者，初期結(jié)果顯示培美曲塞能延長(zhǎng)患者總生存期［2］。國(guó)外資料表明，培美曲塞一線治療對(duì)肺腺癌有效率更高［3］。因此，我們主要選擇肺腺癌患者，觀察培美曲塞與多西紫杉醇單藥在二線治療中的療效和安全性。有研究報(bào)道，培美曲塞單藥二線治療肺非鱗癌的ORR達(dá)20% ～40%，DCR達(dá)70%以上，培美曲塞治療組患者無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率也均顯著優(yōu)于多西紫杉醇組［4，5］。我們研究結(jié)果顯示，培美曲塞組ORR達(dá)28.6%，DCR達(dá)64.3%，均顯著高于多西紫杉醇組，與上述結(jié)果一致。

二線化療的主要目標(biāo)之一是改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，同時(shí)不增加治療相關(guān)毒性。本研究結(jié)果顯示，培美曲賽組中性粒細(xì)胞減少、心電圖改變、脫發(fā)發(fā)生率低于多西紫杉醇組，其他毒副反應(yīng)無(wú)差異。多項(xiàng)研究報(bào)道［6～8］，培美曲塞不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)和中性粒細(xì)胞降低，經(jīng)葉酸和維生素B12處理后明顯減少，且多較輕微，Ⅰ～Ⅱ度多見(jiàn)，我們研究結(jié)果與之相符。多西紫杉醇則主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及水腫。

綜上所述，培美曲塞單藥治療一線治療失敗的肺非鱗癌患者臨床療效優(yōu)于多西紫杉醇，且毒副反應(yīng)輕，患者的耐受性良好，可成為二線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇之一。

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