姜兆順，王 靜

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院，濟南 250031)

病歷摘要

患者男，22歲，因自覺外生殖器短小 4年、乳腺發(fā)育 3年就診本院。患者 4年前青春期啟動，身高增長明顯，但自覺陰莖短小且未見發(fā)育，未有陰莖勃起、遺精，聲音細，未變聲。3年前出現(xiàn)雙側(cè)乳腺發(fā)育，并逐漸增大。自幼嗅覺差，近 3年嗅覺減退明顯，不能聞出汽油、乙醇氣味，可聞到強刺激性氣味。味覺尚可。無唇裂、顎裂、色盲及先天性耳聾。入院查體:語音尖細，無喉結(jié)，肌肉不發(fā)達。雙乳腺異常增大并下垂(直徑 15 cm)。指尖距 183 cm，上部量 82 cm，下部量 90 cm，上部量/下部量 =0.92。皮膚細膩、光滑，體毛少，未見腋毛、陰毛及胡須。外生殖器呈幼稚型，陰莖細小(長 4 cm、周徑 5 cm)，陰囊皮膚無皺褶，無色素沉著;左右睪丸均細小(B超檢查睪丸總?cè)莘e為 6 ml)、質(zhì)地軟。眼科檢查:雙眼視力1.0，辨色力正常，視野大致正常(上方相對暗點)，角膜光滑，眼底正常。X線檢查:骨齡小于實際年齡 4歲左右。B超示雙側(cè)睪丸發(fā)育不良。染色體核型分析:46，XY。促卵泡生成素(FSH):0.81 mIU/ml(參考值:1.5～12.4 mIU/ml)，促黃體生成素(LH):0.48 mIU/ml(參考值:1.7～8.6 mIU/ml)，睪酮:0.25 ng/ml(參考值:2.8～8.0 ng/ml)。人絨毛促性腺激素(hCG)刺激試驗:hCG 2 000 U注射，注射前 15 min及注射后 0、24、48、72 h睪酮分別為 0.291、0.306、0.486、0.804、0.720μg/L。臨床診斷:特發(fā)性低促性腺激素型性功能減退(Kallmann綜合征)。

討論

住院醫(yī)生:患者睪丸小，性發(fā)育不全，男性第 2性征缺乏，嗅覺明顯減退，下部量大于上部量(類無睪癥外貌)，男性乳房發(fā)育。臨床檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸體積小如黃豆，精液檢查無精子，但染色體檢查為正常男性核型，睪酮水平低下，并伴有LH及FSH水平低下。hCG刺激試驗提示血清性激素有逐漸增高的趨勢。其他內(nèi)分泌軸系功能正常，顱腦MRI無異常，因此Kallmann綜合征診斷成立。無類似疾病家族史，屬散發(fā)性。

主治醫(yī)師:Kallmann綜合征為低促性腺激素性性腺功能低下綜合征，又稱性幼稚嗅覺喪失綜合征，是一種遺傳性疾病。特征為性腺功能減退和嗅覺障礙。性腺功能減退是繼發(fā)于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌不足或缺乏的結(jié)果，主要表現(xiàn)為第 2性征及外生殖器發(fā)育不良。男性患者表現(xiàn)為陰莖短小，睪丸體積小，無精子發(fā)生或隱睪，有乳腺發(fā)育，青春期無第 2性征。典型內(nèi)分泌特點是:血清GnRH的濃度降低或缺乏，LH和 FSH的濃度降低，血清睪酮或雌激素的水平明顯降低，而其他內(nèi)分泌功能如甲狀腺和腎上腺的功能正常。本病的主要診斷依據(jù)為:①無顱內(nèi)器質(zhì)性或占位性病變的性幼稚型;②血清促性腺激素和睪酮明顯低下，除少數(shù)合并有生長激素缺乏外，無其他軸系激素的異常;③可有多種先天性缺陷或畸形;④性染色質(zhì)陰性，染色體核型為 46，XY;⑤有或無家族史;⑥GnRH和 LH的脈沖分析有利于本病的診斷和鑒別診斷。結(jié)合本病考慮，該患者符合診斷標準，比較典型，診斷明確。

主任醫(yī)師:Kallmann綜合征發(fā)生機制與胚胎時期神經(jīng)發(fā)育缺陷有關(guān)。分泌GnRH的神經(jīng)元細胞源自外胚層的嗅基板，與嗅神經(jīng)沿共同途徑向下丘腦遷移，在發(fā)育早期移行進入下丘腦中隔視前區(qū)，合成和釋放 GnRH。由于基因突變導(dǎo)致嗅神經(jīng)發(fā)育不全或不能到達下丘腦，GnRH神經(jīng)原向下丘腦的遷移也被阻斷，從而不能在正常的部位分泌 GnRH。Kallmann綜合征臨床上容易誤診及漏診，應(yīng)注意與Klinefelter綜合征、選擇性LH缺陷癥及與下丘腦病變引起的其他低促性腺激素綜合征等的鑒別。①Kallmann綜合征在表型上與Klinefelter綜合征非常相似，這兩種綜合征的患者都有小睪丸，無精子發(fā)生，男性第 2性征發(fā)育差，無胡須喉結(jié)，都有睪酮分泌減少，因此臨床上應(yīng)注意鑒別。Klinefelter綜合征又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征，是一種常見的染色體病?；颊叩娜旧w核型常為 47，XXY。病變在睪丸，因此，垂體反饋性分泌的 FSH及 LH增高。GnRH興奮試驗和染色體核型分析可以明確區(qū)分這兩種疾病。②下丘腦病變引起的促性腺激素功能低下除了 Kallmann綜合征外，還有選擇性LH缺陷癥。選擇性 LH缺陷癥又稱為“生殖型”無睪綜合征，患者血清 LH和T濃度低于正常，但血清 FSH水平正常?；颊叩牡湫捅憩F(xiàn)是乳腺增生，男性第 2性征發(fā)育差，但睪丸發(fā)育可以正常，精液中有少量精子存在。③Kallmann綜合征還應(yīng)與孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥相鑒別，主要鑒別點在于孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥不伴嗅覺障礙。Kallmann綜合征的治療，目前尚無根治措施，僅限于激素替代治療，且對嗅覺缺失或減退治療目前無有效方法。目前常用的治療措施有:①補充GnRH治療:GnRH脈沖式皮下注射，即GnRH脈沖泵模擬下丘腦脈沖釋放GnRH，是最接近生理的治療方案。②補充促性腺激素治療:這種治療方案在臨床上應(yīng)用較為普遍。一般使用 hCG 1 000～2 500 IU每周 2次，hMG 75～150 IU每周 3次，同時口服十一酸睪酮制劑。hCG、hMG治療效果滿意，用藥 5～12個月，即能使睪丸體積增加約 1倍，hCG、hMG可有效誘導(dǎo)促進睪丸生長和誘導(dǎo)精子發(fā)生，若要達到最佳精子發(fā)生的程度需 1～3 a的治療，絕大多數(shù)患者治療后都能獲得生育能力，后期需采用外源性性激素進行替代治療。性激素替代治療不會影響 hCG、hMG誘導(dǎo)精子發(fā)生的療效，睪酮替代治療的原則是模擬正常的青春期過程，一般維持 3年左右。對于青春前期或不要求生育的患者，有人也主張單純給予外源性性激素進行終身的替代，并結(jié)合心理支持治療，以恢復(fù)和維持患者的性功能、第 2性征及社會角色，當患者有生育要求再用促性腺激素或 GnRH泵治療。

后記:本例患者用 hCG 2 000 U，肌肉注射，2次/周;1個月后加用 hMG 150 U，肌肉注射，2次/周治療;并口服十一酸睪酮 40 mg，4次/d，2周后減量為 40mg，2次/d治療，3個月后見睪丸增大，第 2性征有發(fā)育，陰莖有勃起，但尚未見有射精現(xiàn)象，乳腺略有縮小?；颊咧委煏r間尚短，一般認為必須治療 4年以上才能使性發(fā)育完全。患者的女性化乳房擬擇期采用手術(shù)治療。