于舒洋

淺表性膀胱癌的患者30%～90%在初次治療后5年內(nèi)可能會(huì)復(fù)發(fā)，膀胱灌注是預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的重要方法［1］，但灌注后仍有約30%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2-3］。常用的灌注藥物有羥基喜樹堿、吡柔比星［4］、鹽酸米托蒽醌、卡介苗等。羥基喜樹堿、吡柔比星價(jià)格昂貴，而鹽酸米托蒽醌與卡介苗價(jià)格低廉，適合我國(guó)大多數(shù)人群的經(jīng)濟(jì)狀況。本文對(duì)比鹽酸米托蒽醌與卡介苗在膀胱腫瘤膀胱灌注中的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008-2010年100例膀胱腫瘤患者，均行TURBT手術(shù)且經(jīng)術(shù)后病理學(xué)診斷為膀胱癌，術(shù)后7 d起行膀胱灌注，每周1次，6周后改為每月1次，持續(xù)1年。灌注前禁飲12 h，常規(guī)消毒后放置尿管，排盡尿液后進(jìn)行灌注。鹽酸米托蒽醌組:鹽酸米托蒽醌12 mg+生理鹽水40 mL，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱?？ń槊缃M:每次生理鹽水50 mL+卡介苗120 mg。灌注完畢后，夾閉導(dǎo)尿管或拔出導(dǎo)尿管，保留2 h，每15 min改變體位1次，按順序仰臥位、左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位共2次方可拔出導(dǎo)尿管或排尿。

患者隨機(jī)分為2組，鹽酸米托蒽醌組50例，男38例，女12例;年齡31～82歲，平均55.2歲;腫瘤分期:PTa期12例，PT1期32例，PT2期5例，PT3期1例?？ń槊缃M50例，男45例，女5例;年齡33～76歲，平均54.6歲;腫瘤分期:PTa期13例，PT1期29例，PT2期6例，PT3期2例。

1.2 觀察項(xiàng)目 最初6周，每周1次，間隔3個(gè)月后再進(jìn)行每周1次，共3次治療，以后每半年灌注3次，共持續(xù)3年。治療期間要求每3個(gè)月做1次膀胱鏡檢查，1年后每6個(gè)月1次。如無(wú)復(fù)發(fā)，再每年行1次膀胱鏡檢，出現(xiàn)血尿等癥狀時(shí)隨時(shí)復(fù)查膀胱鏡。膀胱灌注后出現(xiàn)尿路刺激癥狀、排尿困難、輕度血尿，有時(shí)伴有低熱，無(wú)需處理，可自行恢復(fù)者為輕度反應(yīng);灌注后一般體溫在38℃以上，全身乏力、不適或伴其他系統(tǒng)癥狀，如尿道尿路刺激征及血尿，需暫停灌注，進(jìn)行抗結(jié)核藥和其他處理為中度反應(yīng);高熱、頭痛、惡心等類似敗血病癥狀為重度反應(yīng)。

1.3 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有病例隨訪3～42個(gè)月，平均21個(gè)月。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用u2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng) 卡介苗組41例患者出現(xiàn)尿痛，出現(xiàn)血尿2例，其中輕度反應(yīng)17例，主要表現(xiàn)在膀胱灌注后出現(xiàn)尿頻、尿急、排尿困難及輕度血尿，未處理，于1～2 d后癥狀自行緩解。中度反應(yīng)10例，患者出現(xiàn)明顯的全身乏力，體溫38℃以上，并有嚴(yán)重的尿頻、尿急、排尿困難等癥狀，6例給予抗結(jié)核治療后癥狀改善。重度反應(yīng)3例，表現(xiàn)為肺部結(jié)核樣改變，需放棄膀胱灌注及正規(guī)抗結(jié)核治療。鹽酸米托蒽醌組在灌注治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，僅4例(8%)表現(xiàn)為輕度反應(yīng)，均未處理，于1～2 d后癥狀自行緩解，無(wú)中、重度不良反應(yīng)發(fā)生。鹽酸米托蒽醌組不良反應(yīng)低于卡介苗組(P＜0.01)。兩組在隨訪期間均無(wú)明顯的白細(xì)胞降低、肝腎功能損壞。

2.2 復(fù)發(fā)率 鹽酸米托蒽醌組復(fù)發(fā)6例(12%)，卡介苗組復(fù)發(fā)10例(20%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?？ń槊缃M40例患者在隨訪結(jié)束未見復(fù)發(fā)，10例患者在灌注期間復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為20%。鹽酸米托蒽醌組44例患者在隨訪結(jié)束無(wú)復(fù)發(fā)，6例隨訪12個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

鹽酸米托蒽醌是一種高分子量蒽環(huán)類類似物衍生的蒽二酮類抗腫瘤藥，通過平面型芳香環(huán)與堿基結(jié)合嵌入DNA雙鏈，引起DNA堿基對(duì)分開，使DNA鏈斷裂，腫瘤細(xì)胞凋亡;此外，鹽酸米托蒽醌還對(duì)RNA聚合酶有抑制作用，抑制核酸形成導(dǎo)致細(xì)胞死亡。本組50例膀胱癌患者，術(shù)后定期灌注鹽酸米托蒽醌，經(jīng)3～42個(gè)月隨訪，近期效果滿意，僅有6例復(fù)發(fā)，未見全身性藥物不良反應(yīng)。Yaman等［5］對(duì)35例淺表性膀胱腫瘤患者TUR術(shù)后預(yù)防性膀胱內(nèi)灌注鹽酸米托蒽醌(10 mg)，平均隨訪8～30個(gè)月，結(jié)果無(wú)瘤生存率為63%，其中新發(fā)病例無(wú)瘤生存率為92.3%，認(rèn)為鹽酸米托蒽醌膀胱內(nèi)灌注用于Ta-T1期淺表性膀胱癌及預(yù)防TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的作用不弱于其他化療藥，且耐受性更好。本組結(jié)果與其基本一致。而且對(duì)于伴有骨盆轉(zhuǎn)移的膀胱癌，目前國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明其效果良好［6-8］。實(shí)驗(yàn)表明，相對(duì)分子質(zhì)量超過200的物質(zhì)易保留在膀胱內(nèi)，鹽酸米托蒽醌的相對(duì)分子質(zhì)量為444.49，大分子量的鹽酸米托蒽醌從膀胱吸收極少，減少了心臟毒性、骨髓抑制等副作用。

目前，應(yīng)用最廣泛、最有效的是卡介苗，已成為膀胱癌術(shù)后膀胱灌注的標(biāo)準(zhǔn)療法［9-11］，卡介苗膀胱灌注治療膀胱腫瘤的機(jī)制可能為:與膀胱上皮表面的纖維黏蛋白結(jié)合，被巨噬細(xì)胞吞噬處理后，釋放IL-6、IL-8、TNF等因子，刺激細(xì)胞釋放 IL-2、IFN等。但是卡介苗有引起機(jī)體類結(jié)核病反應(yīng)的可能，限制了其在臨床上的應(yīng)用［12-13］。本研究共有9例患者需抗結(jié)核治療，亦說明了這個(gè)問題。

灌注治療中，插入導(dǎo)尿管是一個(gè)侵入性的治療方法，可導(dǎo)致一定黏膜損傷，產(chǎn)生局部刺激性炎癥反應(yīng)，并可致細(xì)菌和毒素吸收入淋巴管和血液，引起全身癥狀;灌注藥物與黏膜接觸，具有直接刺激性。這些將引起局部的膀胱癥狀和全身不良反應(yīng)。因此，理想的膀胱灌注藥物除了療效確切外，其被膀胱黏膜吸收的程度應(yīng)最小，局部毒性低。

本研究表明，鹽酸米托蒽醌及卡介苗均是能有效預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物，但相對(duì)卡介苗而言，鹽酸米托蒽醌膀胱灌注操作簡(jiǎn)單，全身不良反應(yīng)小，是一種安全有效的膀胱局部化療藥物。

［1］ 張建春，李軍，朱峰，等.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后立即腔內(nèi)灌注及定期灌注吡柔比星預(yù)防復(fù)發(fā)的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2010，5(5):431-432.

［2］ Pasin E，Josephson DY，Mitra AP，et al.Superficial bladder canceran update on etiology，molecular development，classification，and natural history［J］.Rev Urol，2008，10(1):31-43.

［3］ Dalbagni G.The management of superficial bladder cancer［J］.NatClin Pract Urol，2007，4(5):254-260.

［4］ 朱峰，張艷，李建昌，等.吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效對(duì)比［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2008，3(12):788-789.

［5］ Yaman Ls，Yurdakul T，Zissis WP，et al.Intravesical mitoxantrone for superficial bladder tumors［J］.Anti-cancer Drugs，1994，5:97.

［6］ Volpe A，Racioppi M，Sacco E，et al.New therapeutical approaches for non muscle invasive bladder cancer［J］.Arch Ital Urol Androl，2008，12(4):136-142.

［7］ Upton ML，Tangner CH，Payton ME.Evaluation of carbon dioxide laser ablation combined with mitoxantrone and piroxicam treatment in dogs with transitional cell carcinoma［J］.J Am Vet Med Assoc，2006，2(4):549-452.

［8］ Schmeeckle KD，Kim JW，Sartor O.Substantial activity of mitoxantrone and paclitaxel in a heavily pre-treated metastatic bladder cancer patient［J］.J La State Med Soc，2008，160(1):17-18.

［9］ Yoneyama T，Ohyama C，Imai A，et al.Low-dose instillation therapy with bacille Calmette-Guérin Tokyo 172 strain after transurethral resection:historical cohort study［J］.Urology，2008，71(6):1161-1165.

［10］ Demkow T，Alter A，Wiechno P.Intravesicalbacillus Calmette-Guérin therapy for T1 superficial bladder cancer［J］.Urol Int，2008，80(1):74-79.

［11］ Kim YJ，Ha YS，Kim SK et al.Gene signatures for the prediction of response to bacillus calmette-guerin immunotherapy in primary pT1 bladder cancers［J］.Clin Cancer Res，2010 16(7):2131-2137.

［12］ Takeda T，Kikuchi E，Yuge K，et al.Discontinuance of bacille Calmette-Guérin instillation therapy for nonmuscle-invasive bladder cancer has negative effect on tumor recurrence［J］.U-rology，2009，73(6):1318-1322.

［13］ Hirayama T，Matsumoto K，Tsuboi T.Anaphylactoid purpura after intravesical therapy using bacillus Calmette-Guerin for superficial bladder cancer［J］.Hinyokika Kiyo，2008，54(2):127-129.