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(1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2甘肅省人民醫(yī)院)

卵巢癌早期臨床癥狀不明顯,且缺乏有效的篩選方案,多數(shù)患者就診時已屬晚期[1]。腫瘤標(biāo)志物(TM)已在臨床中廣泛應(yīng)用。CA125是卵巢癌首選的TM。正常人群中篩查卵巢癌的方法敏感性要 ＞75%,特異性達(dá)到 99.7%[2]。對絕經(jīng)前的患者,CA 125值在許多常見的婦科良性疾病及非婦科疾病中也會升高,降低了特異性,限制了其應(yīng)用。人附睪上皮分泌蛋白 4(HE4)基因最早是在人的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),該基因編碼的蛋白結(jié)構(gòu)屬于含 4個二硫鍵核心區(qū)域的乳清酸性蛋白家族(WFDC),在卵巢上皮性癌組織中高表達(dá),在大多數(shù)非卵巢惡性腫瘤中不表達(dá)或低表達(dá)[3～5]。HE4是新近提出的卵巢癌 TM,其敏感性高。HE4、CA125聯(lián)合檢測比任一標(biāo)志物單獨(dú)檢測敏感性要高?，F(xiàn)就HE 4與CA125聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 HE 4和CA 125聯(lián)合檢測在絕經(jīng)前卵巢癌早期診斷及復(fù)發(fā)監(jiān)測中的應(yīng)用

研究顯示,卵巢癌 TM水平的差異與患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)相關(guān)[6]。與絕經(jīng)后婦女相比,絕經(jīng)前女性良性病變中 TM水平也會升高,尤其是 CA 125。在特定的特異度下 HE4比CA125有更高的敏感性,在 CA125水平正常的卵巢癌患者(＜35U/ml)中,超過半數(shù)者血清 HE 4升高;在 CA125水平升高的良性腫瘤中 HE4水平正常[6]。HE4能夠有效鑒別絕經(jīng)前患者的良惡性腫瘤。HE4、CA125聯(lián)合檢測對絕經(jīng)前后卵巢癌患者均可有較高的敏感性,因此可忽略患者是否絕經(jīng)及年齡對卵巢癌檢測結(jié)果的影響。

Moore等[7]采用 HE4、CA 125聯(lián)合檢測,利用 Logistic回歸模型成功將絕經(jīng)前、后盆腔包塊患者分為上皮性卵巢癌(EOC)低、高風(fēng)險組,93.8%的 EOC患者成功的劃分到患EOC的高風(fēng)險組中,為患者早診斷、早治療提供依據(jù)。王書藝等[8]測定了卵巢癌患者術(shù)后 1個月血清 CA 125和HE4水平,發(fā)現(xiàn)較術(shù)前明顯下降。Anastasi等[9]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血清 HE4水平升高較 CA125升高早 5～8個月。以上研究結(jié)果表明 HE4、CA125聯(lián)合檢測不但有助于對卵巢良惡性腫瘤的鑒別,而且 HE4也是監(jiān)測卵巢癌術(shù)后治療效果及有無復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。

2 HE 4和CA125聯(lián)合檢測在卵巢惡性腫瘤與卵巢子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)鑒別診斷中的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是最常見的良性婦科疾病,80%的EMT發(fā)生在卵巢。目前,經(jīng)陰道超聲檢查是 EMT的主要輔助診斷方法,但通常需要經(jīng)過腹腔鏡驗證才能確診,而且在診斷腹膜種植、粘連及指導(dǎo)該病分級中意義不大[10]。另外,EMT可增加某些類型卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險,如卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌[11]。

Huhtinen等[11]研究發(fā)現(xiàn),卵巢 EMT及晚期非卵巢EMT血清CA 125與水平高于健康對照組,且濃度隨著EMT分期增加而升高;HE4水平在EMT組及對照組都低于 70 pm/L,無明顯差異。應(yīng)用 HE4、CA125聯(lián)合檢測,鑒別診斷卵巢癌及EMT的準(zhǔn)確度最高可達(dá)到 94.0%,敏感性為 78.6%。HE4與 CA 125聯(lián)合檢測還可用于監(jiān)測 EMT的惡變傾向,結(jié)合超聲可提高診斷的準(zhǔn)確率。超聲診斷卵巢包塊同時伴有血清 HE4、CA 125水平升高提示卵巢癌的可能;若只有CA 125升高則考慮 EMT或其他良性疾病;若只有 HE4升高則可能是卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)卵巢癌組以 EMT組為參照時,HE4、CA 125單獨(dú)及聯(lián)合檢測的 ROC-AUC值分別為 0.933、0.821、0.936;在特異度為 95%時,靈敏度分別為 79.6%、49.0%、81.0%,從而得出血清HE 4可作為卵巢惡性腫瘤與卵巢 EMT的鑒別診斷依據(jù)之一。

3 卵巢惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險模型(ROMA)值在預(yù)測盆腔包塊患者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險中的應(yīng)用

最早提出的惡性風(fēng)險指數(shù)(RMI)是基于血清 CA 125值、影像學(xué)積分、是否絕經(jīng)來預(yù)測盆腔包塊患者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險的診斷模型,但由于 CA 125檢測在絕經(jīng)前患者的特異度不高,其只能提高絕經(jīng)后婦女的預(yù)測率[13]。

Moore等[14]聯(lián)合應(yīng)用 HE4、CA 125檢測并結(jié)合是否絕經(jīng)計算ROMA值來預(yù)測卵巢惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險,證實(shí)比RMI有更高的敏感性。在特異度為 75%時,ROMA、RMI在鑒別卵巢良性疾病與EOC的敏感性分別為 94.3%、84.6%。在鑒別卵巢良性疾病與 1、2期卵巢癌方面,ROMA的敏感性為 85.3%,而 RMI僅為 64.7%?？梢奟OMA能成功預(yù)測盆腔包塊患者中卵巢癌的高風(fēng)險個體。

然而,有學(xué)者[15,16]認(rèn)為ROMA是一個簡單的計分系統(tǒng),對絕經(jīng)后患者的 EOC有極好的診斷性能,但在絕經(jīng)前患者的應(yīng)用卻受到限制,且 ROMA與 HE4單項檢測相比并沒有顯示更好的診斷性能。Montagnana等[15]利用ROMA將絕經(jīng)前、后患者分別分為患 EOC低、高風(fēng)險組,HE4、CA125、ROMA預(yù)測盆腔包塊患者 EOC發(fā)病的敏感性及特異性由 ROCAUC分析得出,ROMA預(yù)測模型的敏感性及特異性比單純應(yīng)用 CA125要高,但比單純應(yīng)用HE4要低,提示 ROMA診斷性能并不比單檢測 HE4要好。ROMA對EOC的預(yù)測敏感性為 74.5%,而Moore等[14]所得結(jié)果為 93.8%。分析上述研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因,可能有以下幾方面:①EOC組的病例數(shù)可能會影響實(shí)驗結(jié)果;②血清CA 125的測量方法及ROMA的 cut-off值的選擇對實(shí)驗結(jié)果的準(zhǔn)確性也有一定的影響;③絕經(jīng)后婦女的樣本量對結(jié)果的準(zhǔn)確性是至關(guān)重要的,因為 ROMA對絕經(jīng)后組 EOC的診斷敏感性(82.5%)要明顯高于絕經(jīng)前組(53.3%)?？傊?盡管缺乏大樣本臨床研究,但HE4作為一種新型的腫瘤標(biāo)志物,在卵巢癌的早期診斷及疾病監(jiān)測方面仍具有很好的應(yīng)用前景,與 CA 125聯(lián)合檢測,可提高盆腔包塊患者中卵巢癌診斷的準(zhǔn)確率。

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