北京市藥品審評中心（100053）田曉娟 李錚 王建嬌 佟利家

《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）中，改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期（簡稱“變更有效期”）和國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地（簡稱“變更生產(chǎn)場地”）都屬于省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補(bǔ)充申請[1]。對于補(bǔ)充申請，“辦法”第一百一十條規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。

1 變更有效期

有效期系指一段時間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯藏條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中，變更有效期一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。省局審批的變更有效期的補(bǔ)充申請應(yīng)屬于在藥品生產(chǎn)工藝及質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材等方面未發(fā)生變化。而有效期發(fā)生變更的，一般屬于Ⅱ類變更，包含以下幾種情況：①延長有效期；②縮短有效期；此外，由于藥品使用區(qū)域的變更，要求縮短有效期的屬于III類變更。

1.1 Ⅱ類變更 延長或縮短藥品有效期的前提條件：①生產(chǎn)工藝及質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材、貯藏條件等方面未發(fā)生變化。②穩(wěn)定性試驗方案與批準(zhǔn)注冊時一致。③縮短藥品有效期不因生產(chǎn)中的意外事件、穩(wěn)定性試驗出現(xiàn)問題而引發(fā)。研究驗證工作及要求：①說明變更后的有效期；②穩(wěn)定性試驗：按照批準(zhǔn)注冊時穩(wěn)定性試驗方案，對至少3批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行研究，如有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗；穩(wěn)定性試驗方案一般應(yīng)包括：a.樣品有關(guān)信息（批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時間等）；b.試驗項目及試驗方法；c.穩(wěn)定性試驗安排（考察時間及進(jìn)行的檢查項目）；d.各項檢查可接受的限度或范圍。③與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；④有效期的確定：最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果確定，效期延長不超過穩(wěn)定性長期留樣時間，最長不超過五年。⑤對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽等部分內(nèi)容進(jìn)行修訂。

1.2 Ⅲ類變更 前提條件：①生產(chǎn)工藝及質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包材等方面未發(fā)生變化。②根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗結(jié)果，要求縮短有效期。研究驗證工作及要求：①說明變更后的有效期；②穩(wěn)定性試驗：對至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行研究，如有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。

1.3 注意事項 如生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和包材等方面發(fā)生變化，同時修改有效期，應(yīng)按照其相應(yīng)補(bǔ)充申請進(jìn)行申報。因改變藥品貯藏條件而改變效期的屬于報國家局審批的事項。試驗用樣品應(yīng)具有代表性，原則上應(yīng)用正式生產(chǎn)樣品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性試驗；檢測方法應(yīng)靈敏可靠；考察項目應(yīng)全面，試驗結(jié)果要具體。

1.4 核查時發(fā)現(xiàn)的主要問題 ①所用樣品非申報單位生產(chǎn)，而是原技術(shù)轉(zhuǎn)出研究單位試制的樣品；②變更研究應(yīng)采用至少三批生產(chǎn)規(guī)模的樣品，現(xiàn)只提供了一批或兩批樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。③有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等各時間點的檢測結(jié)果未提供具體數(shù)值，只標(biāo)注為“符合規(guī)定”，無從判斷各考察指標(biāo)變化的幅度和趨勢。④長期穩(wěn)定性留樣樣品放在樣品貯藏室中，無溫濕度計，未對溫度、濕度進(jìn)行控制，無從判斷是否符合穩(wěn)定性放樣條件。

2 變更生產(chǎn)場地

變更生產(chǎn)場地后，藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)的過程控制等需保持一致，如果生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，變更前后設(shè)備工作的基本原理應(yīng)保持一致。研究驗證工作及要求：①說明變更的具體情況；②在變更后的生產(chǎn)場地按照批準(zhǔn)注冊時的處方工藝試制3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品；③按批準(zhǔn)注冊時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對試制3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行檢驗，與變更前的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，二者應(yīng)無明顯差異。