張紅娟，王 莉

具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位時稱為子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）。EMs是一種具有惡性侵襲行為的良性婦科疾病，臨床癥狀多樣，主要的臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、盆腔包塊和不孕等，嚴重影響婦女的生殖健康及生活質量。其發(fā)生機制至今尚不完全清楚，隨著生物遺傳學和基因芯片技術的發(fā)展，學者們開始關注EMs患者的基因學改變。目前認為EMs是一種多因素、多基因疾病，是由多個基因位點與環(huán)境因素間相互作用引起的遺傳疾病。許多相關基因已被發(fā)現(xiàn)，但尚未找到關鍵性的基因，本文就近年來EMs發(fā)生、發(fā)展的相關熱點基因進行綜述。

1 癌基因

癌基因指能導致細胞惡性轉化的核酸片段，正常情況下原癌基因處于靜止或低表達，其編碼蛋白質對維持細胞的生長、分化功能具有重要作用。當機體受到化學致癌物、輻射或病毒等因素作用時，通過基因異位、擴增、點突變、插入等方式，癌基因被激活、表達異常導致細胞癌變。與EMs相關的癌基因主要有：

1.1 Bcl-2基因 Bcl-2基因是1984年Tsujimoto等從濾泡性淋巴瘤中分離出的一種原癌基因，參與體內(nèi)細胞凋亡的調(diào)節(jié)。Meresman等[1]發(fā)現(xiàn)EMs患者中Bcl-2基因表達水平較正常健康人群增高，并且隨著病情的進一步加重而逐漸明顯。該基因的表達使內(nèi)膜上皮細胞凋亡受到抑制，有利于維持內(nèi)膜的生長趨勢，破壞了內(nèi)膜細胞增生和衰亡的平衡機制，導致異位內(nèi)膜可能在宮腔以外的環(huán)境下能夠存活。

1.2 c-myc，c-erbB，c-fms，ras基因 這些基因均為癌基因，對細胞增殖有重要作用。

2 抑癌基因

2.1 nm23、PTEN表達異常 兩者均為抑癌基因，后者位于染色體10q23上，它是酪氨酸磷酸化酶，在簡單信號傳導中起作用。

2.2 細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子p57（KIP2） p57定位于人染色體11p15.5，p57蛋白具有限制性調(diào)節(jié)細胞周期進程的作用，通過抑制CDK復合物的功能來實現(xiàn)其作用，這些復合物包括細胞周期蛋白E-CDK2、細胞周期蛋白D2-CDK2和細胞周期蛋白A-CDK2等C1期和S期激酶復合物，使細胞不能通過C1期。p57在基因組的特定區(qū)域、生物活性以及基因組印記特征而成為腫瘤抑制基因，它與很多腫瘤的發(fā)生都有關系。p57基因和PCNA、BCL-2、VEGF有不同程度的聯(lián)系[2]。

3 促血管生成相關基因

3.1 血管生成素 A（VEGF-A） Hsieh等[3]研究 T/T純合子和VEGF460T等位基因與EMs高風險有關，雜合子和C等位基因與EMs低風險有關。認為VEGF基因多態(tài)性可能作為預測EMs的一個敏感指標。Takehara等[4]研究提示：EMs可能起源于由EMs患者VEGF-A誘導的較高水平的血管生成的在位內(nèi)膜，而VEGF-C和VEGF-A可能與卵巢異位腺瘤有關。

3.2 缺氧誘導因子（HIF-1α） 缺氧誘導因子是近年來發(fā)現(xiàn)的一種介導細胞對缺氧微環(huán)境進行適應反應的關鍵性轉錄調(diào)控因子[5]，在多種惡性腫瘤及癌前病變中過度表達，被認為是腫瘤生成環(huán)節(jié)中的中心啟動因子。其通過影響其它因子表達而直接參與血管生成的全過程。HIF-1是缺氧狀態(tài)下廣泛存在于人體內(nèi)的一種異源二聚體核轉錄因子，由α和β兩個亞單位組成，HIF-1α是惟一的氧調(diào)節(jié)亞單位，決定HIF21的活性。HIF21α是低氧應答的全局性調(diào)控因子，可激活100多種缺氧反應基因的表達，并受多種因子的調(diào)控和影響，其作用涉及到血管發(fā)生、血管重塑、紅細胞生成、糖酵解、細胞的增殖與凋亡等各個方面。

4 激素受體及激素合成酶

4.1 雌激素受體（ER）基因 研究表明，ER基因與EMs的發(fā)病有一定的關系，與PvuⅡ酶切位點關系密切。ER基因PvuⅡ酶切位點位于ER基因轉錄調(diào)控功能區(qū)，發(fā)生在這一點上的基因突變可能會影響到ER的表達。ER基因PvuⅡ多態(tài)性的P等位基因可能與EMs的遺傳易感性呈正相關，而p等位基因能否起到保護作用還有待研究。Matsuzaki等[6]用RT-PCR及原位雜交法證實，在位和異位腺上皮和間質細胞均有ERα和ERβmRNA的表達，異位內(nèi)膜中ERα和ERβ的表達率均低于在位內(nèi)膜。無論在位還是異位內(nèi)膜，雌激素的調(diào)節(jié)主要是通過ERα來實現(xiàn)的，Mizumoto等[7]在研究ERα基因的表達與MMP的相關性中證實，ERα在腫瘤生長和侵襲過程中促進MMP發(fā)揮作用，所以認為ERα在EMs的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用比ERβ更重要。

4.2 雄激素受體（AR） 根據(jù)AR基因位于X染色體第一個外顯子，含有CAG重復三核苷酸多態(tài)性，它的長度和甲基化類型既影響AR的表達，也影響其功能。Lattuada等[8]研究了意大利白人EMs的AR-CAG重復長度多態(tài)性，結果無遺傳預測意義。

4.3 孕激素受體（PR） Wieser首先研究了PR的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)PR基因的內(nèi)含子有306個堿基對插入（PROGINS），認為與EMs發(fā)病有關，后來還發(fā)現(xiàn)病情嚴重者關系更明顯。該多態(tài)性已在乳腺癌、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)，提示PROGINS與激素敏感的組織有關[8]。

4.4 細胞色素P450酶（CYP450） 該酶是雌激素合成酶，其基因多態(tài)性研究較多，尚無定論。Hsieh等[9，10]發(fā)現(xiàn)CYP173 T和CYP1A1等位基因與EMs的高敏感性有關。其他如CYP17的5′UTR單核苷酸多態(tài)性（SPN），CYP19基因的四核苷酸TTTA的重復多態(tài)性和內(nèi)含子4的3 bp插入和缺失多態(tài)性，以及CYP17MspA1多態(tài)性與EMs發(fā)病多無預測意義。

4.5 17β 羥類固醇脫氫酶（HSD17β） HSD17β 是另一個雌激素合成酶。Tsuchiyam等[11]研究HSD17β的Ser312Gly基因多態(tài)性和CYP19亞家族XIX中Arg264Cys基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)至少有一個3A等位基因 （A/G或A/A）與EMs高風險有關；A/G+A/A基因型與該病的嚴重性關系更顯著，與CYP19基因多態(tài)性無關。

4.6 瘦素（leptin） 是肥胖基因的產(chǎn)物，與生殖和免疫功能的改變有關，可以通過影響血管生成、有絲分裂等影響內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，EMs患者瘦素mRNA及其蛋白在間質細胞增殖期明顯增高。異位內(nèi)膜細胞的增值與細胞的自分泌有關。內(nèi)膜間質細胞通過自分泌的方式分泌IL-8，而IL-8能顯著刺激內(nèi)膜間質細胞DNA的合成，并使子宮內(nèi)膜腺上皮及間質細胞存活。在異位內(nèi)膜間質細胞中，有瘦素基因和蛋白的高度表達，進而促進異位內(nèi)膜細胞合成瘦素，瘦素又促進細胞有絲分裂和血管生成，并能顯著提高在位和異位內(nèi)膜間質細胞增殖。瘦素可能通過自分泌和旁分泌的方式促進內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[12]。

5 細胞及免疫因子

病灶部位和腹腔內(nèi)炎癥細胞募集后即可激發(fā)機體免疫反應，使免疫細胞活性、數(shù)量改變，并釋放細胞因子和生長因子，相關的細胞有巨噬細胞、自然殺傷細胞（NK）、T細胞等免疫細胞。在內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞數(shù)量增加，但其受體表達減少，而清除異位內(nèi)膜的活性降低。炎性細胞因子能夠促進VEGF mRNA的表達。巨噬細胞分泌的VEGF可以被腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、巨噬細胞炎癥蛋白-1α和巨噬細胞炎癥蛋白-2上調(diào)。

5.1 IL-6 急性炎癥反應的主要標記之一，由巨噬細胞、子宮內(nèi)膜細胞等多種細胞分泌，能作用于多種靶細胞，具有多種生物學功能。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6能上調(diào)異位內(nèi)膜細胞合成和分泌ENDOⅠ，而ENDOⅠ能與巨噬細胞粘附，而降低噬細胞的粘附和吞噬功能，ENDOⅠ又可上調(diào)IL-6，使異位內(nèi)膜免遭吞噬，得以生存和發(fā)展[13]。

5.2 NK 在異位內(nèi)膜中細胞毒作用降低，實驗發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜異位癥患者腹腔液和外周血中分離的NK細胞器殺傷抑制性受體呈高表達，對自體和異體子宮內(nèi)膜的殺傷作用降低，巨噬細胞分泌的轉化生長因子β（TGF-β）對NK 細胞也有抑制作用[14]。有研究表明在炎癥反應狀態(tài)下（如EMs），白細胞介素-1β（IL-1β）也能夠誘導VEGF基因的轉錄，即在轉錄水平上促進VEGF mRNA的表達，進而誘導新生血管形成。

5.3 白介素 10（IL-10） Kitaiwaki報道 EMs組-5923CC基因型和-5923C等位基因頻率顯著高于對照組，提示IL-10啟動子多態(tài)性與EMs患者碳酸酐酶Ⅱ抗體有關。Hsieh報道IL-10-627基因多態(tài)性與EMs有較高敏感性。

5.4 人類白細胞抗原（HLA） HLA基因簇是控制機體免疫應答的主要基因。HLA-Ⅱ類抗原分子的基因按其基因表達的高低分別是 DR、DP、DQ。 DR 又分為 DRA、DRB(1～9)等 10個基因。很多研究表明，EMs與HLA基因具有一定的相關性，其中以HLA-DRB1與EMs的關系最密切，但DRB1中與EMs有關的多態(tài)位點還不清楚。如Ishill等[15]對HLA-DR基因的研究發(fā)現(xiàn)EMs組HLA-DRB1·1403的檢出率為6%，而對照組為114%，兩組有統(tǒng)計學差異，而其它的HLA-DR等位基因沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差別。這些試驗雖然說明EMs與HLA基因具有一定的相關性，但是對于HLA基因的某一位點來說，因為其OR或RR值都偏低，所以對EMs的作用是相對的。

5.5 TNF-α 一種多功能性的炎性細胞因子，在介導細胞凋亡中有重要作用，參與炎癥和自身免疫性疾病。內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中TNF-α升高。TNF-α二型受體（TNF-RⅡ）在其介導的細胞毒作用、促有絲分裂、抗增殖和凋亡過程中有重要作用，TNF-RⅡmRNA及其蛋白在內(nèi)膜異位癥患者腺體細胞中表達明顯下降。TNF-α可以誘導IL-8基因和蛋白的產(chǎn)生，還可以增加異位內(nèi)膜IL-6mRNA在間質細胞中的高表達，從而促進內(nèi)膜細胞的增殖[16]。

5.6 細胞因子中的其它因素 如腺體中表皮生長因子(EGF)mRNA水平高表達，堿性成纖維因子（bFGF）在增殖晚期內(nèi)膜的高表達，IL-10基因啟動因子變異等。正常T細胞表達和分泌調(diào)節(jié)活化因子 （RANTES）及IL-8等趨化因子，RANTES對單核細胞和記憶性T細胞有趨化作用，還可以激活淋巴細胞，參與急、慢性炎癥反應。在位和異位子宮內(nèi)膜中，RANTES蛋白均主要在間質細胞中表達，但研究發(fā)現(xiàn)來自異位子宮內(nèi)膜間質細胞分泌的RANTES，顯著高于在位內(nèi)膜。IL-8是趨化因子α家族中的成員，對中性粒細胞和T細胞有較強的趨化作用，還具有促進細胞侵入、增殖和潛在的血管生成作用。T淋巴細胞在內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液和病灶部位數(shù)量增加，但功能受到抑制，可能由于IL-8上調(diào)子宮內(nèi)膜間質細胞Fas配體的表達，促進T淋巴細胞的調(diào)亡，而對異位內(nèi)膜細胞的清除能力下降。異位內(nèi)膜細胞的增殖與細胞的子分泌有關。內(nèi)膜間質細胞通過子分泌的方式分泌IL-8，而IL-8能顯著刺激內(nèi)膜間質細胞DNA的合成，并使子宮內(nèi)膜腺上皮及間質細胞存活[17]。

5.7 趨化因子（chemokine） 為一組細胞因子，參與白細胞特別是巨噬細胞和淋巴細胞的游走和活化。子宮內(nèi)膜間質細胞能分泌單核細胞趨化蛋白1（MCP-1），MCP-1對單核細胞具有趨化、激活作用，內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中MCP-1的平均濃度顯著升高，子宮內(nèi)膜具有分泌MCP-1的功能，而且內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜表達MCP-1Mrna的能力明顯高于非內(nèi)膜異位癥者。研究認為病灶部位及腹腔液中單核細胞的募集可能與子宮內(nèi)膜間質細胞分泌的MCP-1有關，另外MCP-1還可通過提高內(nèi)膜的Ca2+的通透性而激活巨噬細胞。有報道指出，MCP-1對立體培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜間質細胞分泌VEGF具有促進作用，且MCP-1的這種促進作用與雌二醇的促進作用具有協(xié)同性，并且內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜間質細胞分泌VEGF的能力及對雌二醇和MCP-1的反應性高于非內(nèi)膜異位癥患者，MCP-1可能是子宮內(nèi)膜間質細胞分泌VEGF的細胞因子[18]。

6 促分子間粘附相關基因

6.1 ENDO 一種子宮內(nèi)膜間質細胞分泌的酸性黏蛋白，分為ENDOⅠ和ENDOⅡ。ENDOⅠ與肝結合球蛋白的部分氨基酸序列和全程的cDNA序列幾乎一致，研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜功能層和所有的異位病灶都有ENDOⅠmRNA的表達，且內(nèi)膜異位癥患者與非內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜比較，ENDOⅠmRNA的表達明顯增強，研究表明，肝結合球蛋白的許多功能是通過糖基化介導的，因此推測ENDOⅠ可能通過糖基-糖基受體作用，使內(nèi)膜細胞與腹膜細胞黏附性增加，而且內(nèi)膜細胞可能起關鍵作用[19]。

6.2 基質金屬蛋白酶 （MMP） MMP是惡性腫瘤發(fā)生轉移與浸潤的一種重要介質，它可降解細胞外基質和基底膜，目前已證明EMs患者的在位和異位內(nèi)膜均可分泌MMP，MMP及其抑制物平衡失調(diào)是導致異位內(nèi)膜侵襲性生長的主要原因[20]。

6.3 整合素 是由α和β亞基組成的跨膜蛋白，介導細胞-細胞、細胞-間質間的相互作用，Witz等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在腹膜間皮細胞膜上能表達整合素α2β1和α3β1，子宮內(nèi)膜間質細胞和腺上皮的細胞外基質中的Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型膠原，層粘連蛋白和纖維結合素則是α2β1和α3β1的配體，因此認為整合素能介導細胞膜和腹膜之間的粘附，但也有實驗發(fā)現(xiàn)，用抗體阻斷整合素卻不能干擾內(nèi)膜細胞與間皮細胞粘附，推測整合素不是細胞粘附的必要條件。

6.4 細胞外蛋白水解酶 是參與水解各種細胞外基質的關鍵酶，其中尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinasep lasminogen activator recep tor，uPAR）在此過程中起著非常重要的作用。Pappot等[22]在對克隆癌的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤的腫瘤上皮細胞產(chǎn)生uPAR，uPA由鄰近的成纖維細胞樣間質細胞產(chǎn)生。異位內(nèi)膜腺上皮及間質細胞的uPAR和uPA可能共同促使異位內(nèi)膜細胞轉移、粘附和侵襲，導致內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。

7 代謝解毒相關基因

7.1 GSTM1和GSTT1基因 谷胱甘肽S轉移酶M1（GSTM1）和谷胱甘肽 S轉移酶T1（GSTT1）是代謝酶Ⅱ相解毒的重要酶。已知的GST超基因家族分為4類:α、μ、π和θ。GSTM1（1p13）為μ基因，特別對某些親電子化合物有較強的親合、結合解毒能力。而 GSTT1（22q11、12）為 θ 基因，主要催化天然的和一些工業(yè)合成的鹵代烷烴類化合物的代謝。GSTM1、GSTT1基因的多態(tài)性形式，包括基因缺損即編碼序列完全缺失的情況。近年來發(fā)現(xiàn)二惡英、聚氯二苯化合物等有觸發(fā)EMs的作用，而GSTM1和GSTT1無疑是對抗這一觸發(fā)因素的重要酶。故GSTM1基因和GSTT1基因的缺失有可能參與了EMs的致病過程。林俊等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EMs組的GSTM1空白基因型和GSTT1空白基因型的比率分別是72%和78%，而對照組分別是43%和32%，兩組相比有統(tǒng)計學差異。

7.2 N-乙酰轉移酶2（NAT-2） 基因 N-乙酰轉移酶2（NAT-2）參與了芳香族氨基酸和肼類生物轉化和代謝的最初步驟，在人體的新陳代謝過程中起著重要作用。NAT-2基因4野生型等位基因的純合子多態(tài)性改變的結果使其成為一種快速的乙?；瘎?。研究表明，Ⅲ～Ⅳ期EMs患者NAT-2基因4野生型等位基因較正常對照組常見（35.2%、8.1%，P<0.01），提示NAT-2等位基因可能與同一區(qū)域的易感基因有連鎖不平衡，NAT-2基因多態(tài)性與EMs發(fā)病有關[24]。

7.3 CYP基因 細胞色素P450（CYP）是代謝酶I相解毒的重要酶。其功能是通過氧化、還原和水解作用改變化學物質具有功能的集團或分解化學物質。CYP1A1基因位于人類第15號染色體，亞洲人群CYP1A1基因有2個多態(tài)性位點，一是T6235C位點，另一個是A4889G位點。研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1的T6235C和A4889G位點突變增加了酶的活性。在EMs患者異位內(nèi)膜組織中CYP1A1合成比在位內(nèi)膜要高許多，導致P450酶活性的增高，雌激素水平升高，從而促進EMs的發(fā)生[25]。目前對CYP基因對EMs易感性的作用存在爭議，認為單獨CYP基因與EMs的關系可能不是很大，但和其它基因聯(lián)系起來作用可能會明顯一些。

綜上所述，目前EMs病因、發(fā)病機制尚未明確，在位內(nèi)膜某些特異性的基因表達異常和患者的自身免疫因素可能是EMs得以發(fā)生、發(fā)展的條件，由于內(nèi)在因素的逐級誘導，最終出現(xiàn)免疫失衡的瀑布放大效應，結果發(fā)生一系列臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量。病理演變過程復雜、參與因素眾多，因此臨床治療相當棘手?；蛐酒夹g是一個很好的解決EMs問題的工具，是現(xiàn)今疾病探索的重要途徑，將有助于EMs發(fā)病機制研究的深化，有助于探索新的標志物對EMs進行診斷、治療。利用基因芯片技術研究EMs目前主要應用于進行基因表達譜分析、新基因的發(fā)現(xiàn)、基因突變及多態(tài)性分析、疾病診斷和分型、藥物篩選、基因測序等。應用芯片技術廣譜篩選同一患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的差異基因，患者和非患者內(nèi)膜的差異基因，提示EMs在位內(nèi)膜在細胞骨架、氧化反應、代謝、侵襲、轉移和細胞凋亡等過程中存在的差異。隨著分子生物學研究的進展，基因療法、免疫療法等具有針對性的“源頭治療”理念，可能會真正落到實處。

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