解放軍第306醫(yī)院（100101）李連勇 屈昌民 梁淑文

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸部位常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。研究認(rèn)為，一些微小核糖核酸與包括結(jié)腸癌在內(nèi)的腫瘤關(guān)系密切，可通過(guò)不同信號(hào)通路直接參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程。

1 MicroRNA的來(lái)源及作用機(jī)制

MicroRNA是由一系列核糖核酸酶III(RnaseIII)內(nèi)切酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等加工而成，RNA聚合酶II在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄miRNA基因并形成含數(shù)千個(gè)核苷酸的初始轉(zhuǎn)錄本，稱(chēng)為Pri-miRNA。對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的miRNA，一般采用克隆測(cè)序的方法。而對(duì)于已知的miRNA，現(xiàn)階段主要有基于核苷酸雜交基礎(chǔ)上的方法和基于PCR的miRNA檢測(cè)方法?；诤塑账犭s交的方法有RNA印跡技術(shù)、原位雜交技術(shù)、微陣列技術(shù)和基于微球的流式細(xì)胞術(shù)等4種。

2 MicroRNA在結(jié)直腸癌中的表達(dá)

目前研究已發(fā)現(xiàn)多種MicroRNA在結(jié)直腸癌組織中異常表達(dá)，一部分在癌細(xì)胞中較正常細(xì)胞表達(dá)明顯下降如miR-143、miR-145、let-7、miR-34a等，一部分則升高如miR-31、miR-21等。Michael等[1]首先發(fā)現(xiàn)在人結(jié)腸癌組織中miR-143和miR-145的表達(dá)與正常組織的表達(dá)明顯不同。Ahmed 等[2]則對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系的MicroRNA進(jìn)行了篩選。Schetter等[3]利用MicroRNA芯片檢測(cè)了197例結(jié)腸腺癌患者腫瘤組織和非腫瘤組織中MicroRNA的水平，發(fā)現(xiàn)兩者表達(dá)譜明顯不同，miR-20a、miR-21、miR-106a、miR-181b和miR-203在腫瘤組織中明顯高表達(dá)。

3 MicroRNA與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腺瘤和癌中miR-135a和miR-135b均上調(diào)，而且與APC mRNA低水平顯著相關(guān)。miR-135a和miR-135b能作用于APC基因3'端，對(duì)其進(jìn)行調(diào)控，抑制其表達(dá)、誘導(dǎo)其下游Wnt信號(hào)通路的活性，從而在結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

4 MicroRNA與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，在結(jié)直腸癌中觀察到的一些MicroRNA可能與腫瘤的侵襲性生物學(xué)行為有關(guān)。隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的MicroRNA被命名為metastamir。在結(jié)直腸癌中已明確促進(jìn)轉(zhuǎn)移的MicroRNA有miR-21、miR-196a。2009年研究發(fā)現(xiàn)，miR-196a能夠抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中Hox基因家族的HoxA7、HoxB8、HoxC8、HoxD8的表達(dá)，并能增強(qiáng)磷酸化的AKT表達(dá)從而激活A(yù)KT信號(hào)通路。miR-196a高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分離、遷移和侵襲，并且在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miR-196a后的結(jié)腸癌細(xì)胞能在小鼠形成更大的肺轉(zhuǎn)移瘤。

5 MicroRNA與結(jié)直腸癌診斷的關(guān)系

通過(guò)在25例結(jié)直腸癌患者和20例健康人血漿中進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)了miR-17-3p和miR-92明顯升高，而在10例結(jié)直腸癌患者術(shù)后降低。在進(jìn)一步檢測(cè)了90例結(jié)直腸癌患者、20例胃癌患者及20例炎性腸病和50例健康人血漿后，發(fā)現(xiàn)miR-92在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)明顯不同于其他組別，其診斷結(jié)直腸癌的敏感性為89%，特異性為70%。

6 MicroRNA與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系

研究檢測(cè)了24例結(jié)直腸癌組織及其配對(duì)的非癌組織的10條前期篩選出來(lái)的MicroRNA，發(fā)現(xiàn)miR-200c在腫瘤組織中明顯高表達(dá)，并且miR-200c明顯高表達(dá)的患者生存期更短。研究通過(guò)對(duì)426例手術(shù)治療的結(jié)直腸腺癌患者檢測(cè)了40條MicroRNA相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性后，發(fā)現(xiàn)miR492 C/G和G/G基因型的患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯低于miR492 C/C型的患者。

綜上所述，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，隨著對(duì)MicroRNA在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中作用機(jī)制的深入研究，這類(lèi)非編碼小分子將成為更好認(rèn)識(shí)和攻克結(jié)直腸癌的一個(gè)重要突破口。