北京市藥品審評中心（100053）李錚 田曉娟 佟利家

為了提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌，國家食品藥品監(jiān)督管理局在研究人用藥品注冊技術(shù)要求在國際協(xié)調(diào)會（ICH）通用技術(shù)文件（CTD）的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況，組織制定了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，于2010年9月25日在《關(guān)于按照CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知》（國食藥監(jiān)注[2010]387號）[1]中正式發(fā)布。通知頒布半年多以來，北京市部分藥品生產(chǎn)企業(yè)已采用CTD格式進行了申報，但同時不斷有企業(yè)就相關(guān)事宜進行咨詢，為了使大家對CTD格式申報的內(nèi)容和要求有更好的理解，現(xiàn)對化學藥品CTD格式申報作簡要介紹：

1 CTD格式申報的適用范圍

該申報適用于《藥品注冊管理辦法》附件2[2]化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學部分申報資料，申請臨床試驗階段的藥學資料暫不按CTD格式提交資料。《藥品注冊管理辦法》附件2化學藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學資料，也暫不按CTD格式提交資料。

2 現(xiàn)階段提交資料的方式

為推進CTD格式申報在我國的全面實施積累經(jīng)驗，同時保證申報工作的平穩(wěn)過渡，按《藥品注冊管理辦法》附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予以接受，技術(shù)審評部分對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。

3 CTD格式申報所解決的問題

目前，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)研究水平參差不齊，對于藥品研發(fā)的認識程度也有很大差別，反映在藥品研發(fā)過程中就出現(xiàn)了如下問題。對研究目標不明確：如給藥途徑、劑型以及影響藥品質(zhì)量的特性等認識不足；缺乏科學系統(tǒng)的研究思路：如對處方設(shè)計、工藝路線、工藝參數(shù)、物料控制等未深入研究，欠缺對數(shù)據(jù)的積累和對工藝的理解；生產(chǎn)工藝放大可行性差：從申報工藝到臨床試驗用樣品試制工藝，再從申報生產(chǎn)工藝到上市后實際生產(chǎn)工藝往往一改再改，工藝重現(xiàn)性差。而以上問題反映到申報資料中出現(xiàn)了資料整理質(zhì)量差，缺乏系統(tǒng)性，重點不突出的問題。CTD格式申報的資料具有統(tǒng)一的格式要求，對每部分內(nèi)容進行了細化，不但有利于申報資料水平的提高，而且有助于為藥品研發(fā)企業(yè)提供思路上的指導(dǎo)。

化學藥藥學資料CTD格式電子文檔標準為以下幾點。（1）編輯軟件版本：使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。（2）字體、字號、行間距和字體顏色。①字體：中文字體推薦使用宋體；英文字體推薦使用Times New Roman（化學結(jié)構(gòu)式中的英文字體除外）。②字號：字號通常要求使用小四號字。敘述性文字推薦使用小四號字，表格推薦使用五號字，避免使用更小號字。在選擇表格的字號時需考慮如下兩方面：在同一張頁面上顯示相對完整的信息；保證字跡清晰、容易閱讀。腳注推薦使用五號字體。③行間距：行間距通常為單倍行距。④字體顏色：推薦使用黑色字體，超文本鏈接建議使用藍色。（3）頁面方向：適當?shù)捻撁娣较蚩梢苑奖銓徳u專家閱讀，文檔應(yīng)設(shè)置適于閱讀和打印的頁面方向?？v向頁面能夠正常顯示時，頁面應(yīng)設(shè)置為縱向方向；縱向頁面無法完整顯示時，應(yīng)設(shè)置為橫向顯示。不應(yīng)設(shè)置旋轉(zhuǎn)頁面。（4）頁面大?。孩偌垙埓笮?，頁面設(shè)置紙張大小為A4。②頁邊距，縱向頁面：左邊距至少為2.5cm，以避免在打印和裝訂過程中遮蓋信息。上邊距至少為2cm，其他邊距設(shè)置為至少1cm。橫向頁面：上邊距至少為2.5cm，右邊距至少為2cm，其他邊距設(shè)置為至少1cm。頁眉和頁腳的信息應(yīng)在上述頁邊距內(nèi)顯示，保證文本在打印或裝訂中不丟失信息。（5）文檔結(jié)構(gòu)目錄：必須要構(gòu)建文檔結(jié)構(gòu)目錄和正文目錄，應(yīng)根據(jù)CTD結(jié)構(gòu)標出所有文本標題層級。文檔結(jié)構(gòu)目錄顯示的標題層級關(guān)系應(yīng)和正文目錄一致，正文目錄應(yīng)標示各層級標題頁碼。目錄中列出的項目可以包括表格、數(shù)字、出版物、其他參考文獻和附件，可以設(shè)置超文本鏈接或書簽進行導(dǎo)航。（6）圖表：圖表在文檔中能夠正常顯示，可直接插入在文檔中；也可采取添加附件以超文本鏈接方式查閱圖表。（7）文檔中的超文本鏈接：為保證超文本鏈接的效果，請使用相對路徑創(chuàng)建超文本鏈接，應(yīng)避免用絕對路徑鏈接的方式。文檔中的超文本鏈接顯示為帶下劃線的藍色字體。（8）頁碼：通常情況下，Word文檔從封面頁開始連續(xù)編碼。（9）Word文檔命名：文檔應(yīng)按"受理號+文檔內(nèi)容"的方式命名（受理號不包含省的簡稱），如：CXHS1000000藥學研究主要信息匯總表.doc文檔。除連字符（中劃線）外避免使用特殊字符，特殊字符包含標點符號、下劃線、空格或其他非文字符號（如 / :* ? < > | " % # +) 。

4 CTD格式申報資料的結(jié)構(gòu)和要求

CTD格式申報資料主要包括兩部分：主要研究信息匯總表和申報資料正文。

4.1 針對原料藥和制劑的不同特點，主要研究信息匯總表分成原料藥和制劑兩種。原料藥主要研究信息匯總表主要包括：基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥控制、對照品、包裝材料和容器、穩(wěn)定性等七個章節(jié)。制劑主要研究信息匯總表主要包括：劑型、產(chǎn)品組成、產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)、原輔料控制、制劑的質(zhì)量控制、對照品、穩(wěn)定性等七個章節(jié)，制劑包裝材料和容器的相關(guān)內(nèi)容在產(chǎn)品開發(fā)章節(jié)中描述。主要研究信息匯總表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應(yīng)的申報資料的項目及頁碼。其格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。主要研究信息匯總表應(yīng)系統(tǒng)全面、重點突出，對藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、可控性作出客觀綜合的評價。

4.2 與主要研究信息匯總表相同，申報資料正文也分成原料藥和制劑兩種。其章節(jié)設(shè)置與主要研究信息匯總表一一對應(yīng)，為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據(jù)，包括具體的文獻復(fù)印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表和照片等。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。

5 CTD格式申報資料與《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料的主要不同

5.1 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料細化了對于生產(chǎn)工藝申報資料的要求，對于原料藥，要求以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。對于制劑，要求以注冊批為代表,按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。

5.2 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料明確提出了關(guān)鍵步驟和中間體控制的要求，列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

5.3 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料突出了生產(chǎn)工藝開發(fā)部分的重要性，對于原料藥，要求提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。對于制劑，要求簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。

5.4 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料引入了上市后監(jiān)管的理念，在工藝驗證和評價章節(jié)中，對于非無菌原料藥和制劑，可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，并同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。在穩(wěn)定性章節(jié)中，加入了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案的內(nèi)容，要求承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當局。并提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。以上變化貫徹了準入和監(jiān)管并重。

5.5 除了具體內(nèi)容上的區(qū)別，相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料明確設(shè)置了各個章節(jié)的內(nèi)容，細化了各章節(jié)的申報資料撰寫要點，有利于規(guī)范申報資料書寫。

總之，CTD格式資料申報工作剛剛在我國開展半年多時間，不論藥品研發(fā)和申報單位，還是藥品審評和監(jiān)管部門都還處在探索和學習過程中，希望在推進過程中相互提高，使該項工作真正對國內(nèi)的藥品研發(fā)和申報工作起到有益的作用。