馬琳 江蓮

新生兒黃疸是新生兒時(shí)期常見癥狀之一，尤其是早期新生兒。可以是正常發(fā)育過程中出現(xiàn)的癥狀，也可以是某些疾病的表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，主要與肝細(xì)胞受體蛋白質(zhì)缺乏，肝酶活力低下，膽紅素的肝腸循環(huán)增加有關(guān)。早產(chǎn)兒尤為明顯。新生兒高膽紅素血癥的主要危險(xiǎn)因素包括母乳喂養(yǎng)、ABO或Rh血型不合性溶血病、早產(chǎn)、感染、頭顱血腫、窒息、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷病、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1基因變異［1］。低水平血清膽紅素是重要的自由基清除劑，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。而過高的膽紅素可以透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)干擾細(xì)胞的能量代謝，引起腦細(xì)胞功能紊亂［2］，嚴(yán)重者不僅可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷［3］，而且對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能亦有影響［4，5］，包括體液免疫異常，淋巴細(xì)胞凋亡及T細(xì)胞亞群失衡，某些細(xì)胞產(chǎn)生異常以及紅細(xì)胞免疫障礙等。國外對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害研究較多，但對(duì)免疫系統(tǒng)的損害以國內(nèi)較多。

1 膽紅素的生物特性

血清膽紅素包括結(jié)合膽紅素和未結(jié)合膽紅素。未結(jié)合膽紅素是血清中的主要部分，與白蛋白呈可逆性聯(lián)結(jié)，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)有四個(gè)吡咯環(huán)，呈嵴板樣，稱Z型膽紅素，其分子內(nèi)部被氫鍵所占據(jù)，使其有親水性的COOH和NH基不能與水結(jié)合，整個(gè)分子被疏水的碳?xì)浠鶊F(tuán)所包圍，使Z型膽紅素具有不溶于水而易溶于脂肪，不易排出而易透過生物膜特性。高膽紅素血癥對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的損害，游離未結(jié)合膽紅素具有重要作用［6］。

2 新生兒免疫功能以及膽紅素對(duì)其影響

新生兒特別是早產(chǎn)兒由于體液免疫和細(xì)胞免疫功能不成熟，缺乏來自母體的抗體，IgG含量少，皮膚的屏障功能差，故對(duì)感染的抵抗力弱，感染發(fā)生率增高并且易于擴(kuò)散。αβT細(xì)胞是體內(nèi)最主要的T細(xì)胞群，主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞免疫和參與免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)表面標(biāo)志和分化抗原的不同，αβT細(xì)胞分為CD+4和CD+8T細(xì)胞，它們對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫有重要的調(diào)節(jié)作用。正常情況下，CD+4/CD+8維持動(dòng)態(tài)平穩(wěn)，保持機(jī)體免疫功能正常。CD+4/CD+8比值降低是疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志之一［7］。2．1 膽紅素對(duì)細(xì)胞免疫的影響 研究表明，膽紅素可降低人體單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，并抑制細(xì)胞免疫功能［8］。宋琦等［9］對(duì)高膽紅素血癥新生兒細(xì)胞免疫狀態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，高膽紅素組治療前CD+3、CD+4、CD+4/CD+8明顯降低，CD+8下降不明顯，黃疸消退后上述所有值均上升至正常水平，說明患兒體內(nèi)T細(xì)胞的增值與分化受到抑制，存在T細(xì)胞亞群功能紊亂，并隨黃疸消退而恢復(fù)正常。石曉枝等［10］對(duì)黃疸嬰兒的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD+4細(xì)胞百分率降低，CD+8細(xì)胞百分率明顯升高，CD+4/CD+8比值降低，與對(duì)照組差異顯著，表明黃疸嬰兒有T細(xì)胞亞群失衡及其功能紊亂的重要免疫學(xué)改變。而功能性T細(xì)胞在抗原激活后的成熟分化和分泌細(xì)胞因子、免疫球蛋白中起重要作用，因此黃疸亦可導(dǎo)致體液免疫的改變。林麗星等［11］研究高膽紅素血癥新生兒的紅細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒紅細(xì)胞免疫功能降低，其清除循環(huán)免疫復(fù)合物的功能受到抑制。

2．2 體液免疫 小于胎齡兒外周血中細(xì)胞膜Ig陽性的B細(xì)胞數(shù)量減少，與足月兒的B細(xì)胞生理性高于成人水平形成明顯差異，B細(xì)胞不足比血清Ig水平較低具有更嚴(yán)重的后果，至少容易發(fā)生暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥，也不利于抗感染的特異性抗體的生成。而關(guān)于膽紅素對(duì)體液免疫的影響尚無統(tǒng)一意見。Sethi等［12］認(rèn)為高膽紅素新生兒B淋巴細(xì)胞數(shù)與血IgG水平和對(duì)照組，沒有顯著差異，而石曉枝等［10］通過對(duì)38例母乳性黃疸患兒進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白、B淋巴細(xì)胞的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該組患兒細(xì)胞免疫及體液免疫功能均低下，主要表現(xiàn)為 CD+4、CD+4/CD+8，IgA、IgG、IgM 及 CD+23明顯降低，而CD+8明顯升高，外周血淋巴細(xì)胞凋亡率增高。從而得出結(jié)論，具有毒性作用的間接膽紅素抑制患兒整體免疫功能。間接膽紅素升高，可以增加CD+4T淋巴細(xì)胞的Fas基因表達(dá)量，F(xiàn)as基因向CD+4T淋巴細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)，致使該細(xì)胞凋亡增加，起到細(xì)胞殺傷作用，達(dá)到下調(diào)免疫反應(yīng)目的。陳昌輝等［13］關(guān)于血清膽紅素對(duì)免疫球蛋白及補(bǔ)體影響研究表明，新生兒出生以后，血中膽紅素水平在生理范圍內(nèi)逐漸升高對(duì)IgA、IgM的產(chǎn)生可能有促進(jìn)作用，但不影響IgG和C3，從上述研究結(jié)果看，膽紅素對(duì)體液免疫的影響與膽紅素水平關(guān)系尚需大樣本資料進(jìn)一步研究和證實(shí)。另外膽紅素和膽綠素能干擾補(bǔ)體作用的經(jīng)典道路中的C1步驟，具有抗補(bǔ)體的作用，這種作用與膽紅素的抗氧化作用一起，共同形成機(jī)體內(nèi)一道有效的內(nèi)源性防御屏障。2．3 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是由活化的免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的小分子多肽?？山閷?dǎo)和調(diào)節(jié)免疫及炎性反應(yīng)，參與細(xì)胞增殖和分化，損傷修復(fù)等重要生理和病理學(xué)過程。輔助性T細(xì)胞Th1/Th2平衡假說始于1986年，研究發(fā)現(xiàn)小鼠CD4+Th細(xì)胞可分為兩個(gè)亞型:Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1分泌干擾素(interferonγ，IFN-γ)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)等［14］。介導(dǎo)細(xì)胞免疫、遲發(fā)型超敏反應(yīng)并抵御細(xì)胞內(nèi)病原體(包括病毒和細(xì)菌)。Th2分泌IL-4和IL-5等，介導(dǎo)體液免疫、速發(fā)型超敏反應(yīng)并抵御細(xì)胞外病原體(如寄生蟲)。每種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子既作為自身生長因子(自分泌效應(yīng))，又可以相互影響。Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)在小兒免疫發(fā)育中具有重要的意義［14］，和許多免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展有著緊密聯(lián)系。若Th1/Th2平衡失調(diào)則引起免疫功能紊亂，協(xié)同其他因子導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)生。

2．3．1 IL-4:IL-4基因定位于11號(hào)染色體，IL-4在Th分化進(jìn)程中起著基本的調(diào)節(jié)作用。正常情況下，胸腺CD+4T細(xì)胞是一種只分泌IL-2的未致敏細(xì)胞。當(dāng)特異性抗原經(jīng)APC呈遞，CD+4T細(xì)胞被致敏后，即分化為ThOA和ThOB。ThOA能分泌IL-2和IL-4，ThOB分泌 IL-2、IL-4和 IFN-γ;在高水平的 IL-4作用下，大多數(shù)ThOA及部分ThOB可分化為Th2(表達(dá)IL-4、5、10和13);若此時(shí)阻斷IL-4的作用，ThOA將失去分化為Th2的能力，并表達(dá)IFN-γ而分化為ThOB，ThOB進(jìn)一步分化為Th1。在IL-4基因定位部位還有IL-5和IL-13基因。目前在IL-13基因位點(diǎn)上游1．6 KB處發(fā)現(xiàn)了一段保守的GATA3反應(yīng)元件序列，它能與GATA3組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶復(fù)合物以及RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合，具有增強(qiáng)上述Th2型細(xì)胞因子基因啟動(dòng)子的作用［15］。另外IL-13能與 IL-4受體 α鏈結(jié)合，調(diào)節(jié) Th2分化;IL-6能上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)抑制分子1表達(dá)而抑制Th1分化，同時(shí)促進(jìn)活化CD+4T細(xì)胞分泌IL-4誘導(dǎo)Th2分化。白楓等［16］研究生理狀態(tài)下不同膽紅素水平對(duì)Th1/Th2功能的影響。研究結(jié)果為:不同膽紅素水平組中IL-4產(chǎn)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而隨著膽紅素濃度的升高IFN-γ水平顯著降低，而90 mg/dl組與120 mg/dl組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組培養(yǎng)上清液中IFN-γ/IL-4比值呈現(xiàn)與IFN-γ相同的變化趨勢(shì)。由此可以得出下述結(jié)論，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，不同濃度的膽紅素對(duì)T淋巴細(xì)胞的影響主要是以Th1為主，而對(duì)Th2細(xì)胞的功能影響不大，表現(xiàn)為Th1細(xì)胞的功能低下，且膽紅素濃度越高，對(duì)Th1細(xì)胞功能的影響就越明顯。

2．3．2 IL-2:IL-2是引起T細(xì)胞增殖的主要細(xì)胞因子，主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，CD8+T細(xì)胞也產(chǎn)生少量IL-2。IL-2是使T細(xì)胞激活并進(jìn)入細(xì)胞分裂的關(guān)鍵成分，而T細(xì)胞的活化又制約著整個(gè)特異性免疫應(yīng)答(包括細(xì)胞免疫和體液免疫)。IL-2編碼基因的轉(zhuǎn)錄激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成了T細(xì)胞激活中的主要事件，此外IL-2還刺激NK細(xì)胞的生長和增強(qiáng)它們的殺傷內(nèi)能，激發(fā)B細(xì)胞生長及抗體產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌具有免疫調(diào)節(jié)及抗感染功能的γ-干擾素，腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子。體內(nèi)IL-2產(chǎn)生減少或被清除，可使免疫應(yīng)答明顯下降，抗感染能力降低。Haga等［17］將人外圍血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)置于溶有病理水平未結(jié)合膽紅素的牛血清白蛋白溶液中進(jìn)行孵育，進(jìn)一步洗滌，培養(yǎng)。結(jié)果顯示，膽紅素濃度越高細(xì)胞，經(jīng)PHA刺激后，細(xì)胞DNA合成越少，IL-2產(chǎn)生越少，且具有時(shí)間和劑量依賴性，而IL-2產(chǎn)生減少可導(dǎo)致多種免疫反應(yīng)損害，上述結(jié)果有助于解釋為什么高膽紅素血癥患兒易于發(fā)生感染。國內(nèi)學(xué)者關(guān)于阻塞性黃疸IL-2的產(chǎn)生與T淋巴細(xì)胞亞群關(guān)系的相關(guān)研究，得出與之相一致的結(jié)論:阻塞性黃疸患者IL-2的產(chǎn)生明顯減少，淋巴細(xì)胞對(duì)PHA反應(yīng)低下，輔助性T細(xì)胞和誘導(dǎo)性T細(xì)胞比率明顯降低，認(rèn)為阻塞性黃疸患者IL-2產(chǎn)生的減少是T細(xì)胞增殖反應(yīng)抑制的一個(gè)重要原因［18］。

2．4 淋巴細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡，是細(xì)胞生理性死亡的主要形式。細(xì)胞增殖和凋亡間達(dá)到的動(dòng)態(tài)平衡是維持機(jī)體自身穩(wěn)定的必要條件，淋巴細(xì)胞的凋亡過?；虿蛔惚厝桓蓴_免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定。細(xì)胞凋亡受有關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控［18］，F(xiàn)as基因雖在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但主要以T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞中為主，F(xiàn)as基因是誘發(fā)T及B淋巴細(xì)胞凋亡的重要控制基因，它是分子量為45 kD的單跨膜區(qū)糖基化受體蛋白，F(xiàn)as蛋白的N端在膜外，C端在膜內(nèi)，F(xiàn)as基因可通過細(xì)胞內(nèi)的C端，向CD+4T淋巴細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)，致使該細(xì)胞凋亡增加，起到細(xì)胞殺傷作用。Fas基因表達(dá)活性增強(qiáng)即淋巴細(xì)胞凋亡率增加，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)值下降，淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降是影響免疫功能的決定性因素，其中T淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫作用中有主要作用，它通過其分泌的細(xì)胞因子和表達(dá)的分子，調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)中其他細(xì)胞的生物學(xué)活性，對(duì)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)，最終表現(xiàn)形式和強(qiáng)弱起著關(guān)鍵作用。研究表明，黃疸兒CD+4T淋巴細(xì)胞的Fas基因陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組(P＜0．01)，足以證明高膽紅素血癥新生兒CD+4T淋巴細(xì)胞的Fas基因表達(dá)增加，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞過度凋亡，淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降使黃疸患者整體免疫功能低下［19］。淋巴細(xì)胞過度凋亡使誘導(dǎo)—輔助性 T細(xì)胞(T/TH)及遲發(fā)型超敏反應(yīng)性 T細(xì)胞(TDTH)活性受抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)抑制或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的功能障礙［20］，還可繼發(fā)B淋巴細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)，產(chǎn)生抗體減少，表現(xiàn)為各種免疫球蛋白減少，膽紅素水平越高對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫功能抑制越顯著。

另有研究表明，血清間接膽紅素(indirect bilirubin，IB)可引起線粒體損傷，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙及細(xì)胞凋亡［21］。線粒體功能障礙時(shí)，過多的活性氧(ROS)等氧自由基不能被及時(shí)清除，細(xì)胞的生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死［21－24］。8-異-前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)是非酶催化的脂質(zhì)過氧化后的特異性終末產(chǎn)物，可作為判斷體內(nèi)自由基氧化損傷強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)［25，26］。肖昕等［27］研究表明，健康新生兒血、尿8-iso-PGF2α水平相對(duì)穩(wěn)定，窒息新生兒血、尿8-iso-PGF2α水平明顯升高。周冬等［28］研究發(fā)現(xiàn)黃疸新生兒血漿8-iso-PGF2α水平隨間接膽紅素升高而上升，且與外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)凋亡率呈正相關(guān)，從而證實(shí)黃疸新生兒確實(shí)存在脂質(zhì)過氧化損傷現(xiàn)象，提示在原有高膽紅素血癥綜合治療方案中，有必要增加抗氧化治療。

綜上所述，膽紅素對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的影響主要表現(xiàn)在可導(dǎo)致體液免疫異常，T細(xì)胞亞群失衡以及某些細(xì)胞因子產(chǎn)生異常等。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高膽紅素血癥對(duì)機(jī)體免疫功能有抑制作用，形成了黃疸患兒易并發(fā)感染性疾患的理論基礎(chǔ);同時(shí)也有研究得出相反結(jié)論，表明血清膽紅素可作為一種重要的自由基清除劑，在一定水平上對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答起促進(jìn)作用，對(duì)機(jī)體多系統(tǒng)組織細(xì)胞起到保護(hù)作用。目前，對(duì)膽紅素引起各系統(tǒng)功能改變的具體機(jī)制仍有待于更深入的大樣本研究，以便臨床工作者重視從免疫學(xué)方面入手，加強(qiáng)早產(chǎn)兒黃疸的綜合治療措施，對(duì)新生兒生理性黃疸，特別是膽紅素濃度居于較高水平時(shí)應(yīng)適當(dāng)放寬干預(yù)指征，以改善機(jī)體免疫狀態(tài)，減少感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)，提高早產(chǎn)兒生活質(zhì)量，加深人們對(duì)生命現(xiàn)象及疾病的認(rèn)識(shí)。

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