張曼 武麗 張麗萍

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的情感性精神障礙[1]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)于2005年6月主辦的亞洲精神科學(xué)高峰會(huì)上報(bào)道：目前超過(guò)2600萬(wàn)人罹患抑郁癥，帶給我國(guó)的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到622億元人民幣[2]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但隨著對(duì)其病理生理改變的深入認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者及慢性應(yīng)激抑郁模型動(dòng)物邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)尤其是海馬部位損傷較為常見(jiàn)[3]。因此，抗抑郁藥物的海馬損傷保護(hù)及其作用機(jī)制的探索成為研究亮點(diǎn)。

中醫(yī)藥始自《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期即對(duì)抑郁癥有所認(rèn)識(shí)，而后經(jīng)歷代醫(yī)家豐富和發(fā)展，不僅為其現(xiàn)代研究奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，也因其擅長(zhǎng)身心并治而在臨床防治中頗顯優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代學(xué)者多在其已有治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，從不同臟腑入手干預(yù)抑郁癥，進(jìn)一步探索了抑郁癥的海馬損傷機(jī)制及有效干預(yù)方法，為研制更適用于臨床實(shí)踐的抗抑郁藥物提供理論及科學(xué)依據(jù)。

1 不同治法對(duì)抑郁癥海馬功能損傷的干預(yù)研究

海馬作為與學(xué)習(xí)記憶和情緒、行為功能密切相關(guān)的腦區(qū)，其受損必然導(dǎo)致上述功能的缺失。研究表明：應(yīng)激所致抑郁不僅可使海馬神經(jīng)突觸可塑性降低，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)形成受抑，促使長(zhǎng)時(shí)程壓抑產(chǎn)生，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能缺損，同時(shí)可導(dǎo)致抑郁動(dòng)物出現(xiàn)水平活動(dòng)和垂直活動(dòng)減少、快感缺失、排便、攝食減少、抑郁等行為與情緒改變[4]。

1.1 調(diào)肝法

李朝霞[5]對(duì)柴胡疏肝散、逍遙散、小柴胡湯和柴胡加龍骨牡蠣湯四首以疏肝為主要作用的柴胡類方抗抑郁效應(yīng)機(jī)制研究表明柴胡加龍骨牡蠣湯能夠顯著改善抑郁大鼠的行為學(xué)異常，抗抑郁效果最好。

1.2 理脾法

鄒艷萍等[6]對(duì)歸脾湯的研究表明，在改善慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠行為學(xué)的同時(shí)，逆轉(zhuǎn)其海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的下降保護(hù)海馬神經(jīng)元，可能是歸脾湯發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。

本課題組在前期臨床實(shí)踐表明以調(diào)理脾胃為法組成的加味溫膽湯能改善抑郁癥患者的情緒、認(rèn)知功能及軀體癥狀，且無(wú)毒副作用的基礎(chǔ)上[7]，進(jìn)一步從實(shí)驗(yàn)研究探討加味溫膽湯的抗抑郁效應(yīng)及其機(jī)制，結(jié)果提示加味溫膽湯可明顯改善模型大鼠抑郁行為，阻抑抑郁大鼠記憶能力下降[8]。

1.3 養(yǎng)心法

楊新年等[9]通過(guò)對(duì)具有養(yǎng)心安神作用的酸棗仁湯治療抑郁癥失眠、焦慮等心身癥狀的機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)：酸棗仁湯可改善抑郁大鼠行為學(xué)異常，其抗抑郁作用可能與增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)。

施桂蘭等[10]在養(yǎng)心經(jīng)典方劑—甘麥大棗湯的基礎(chǔ)上自制解郁丸，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：解郁丸能改善抑郁大鼠行為異常以及提高糖水消耗量，其抗抑郁效應(yīng)與其抑制腦內(nèi)單胺氧化酶有一定關(guān)系。

汪進(jìn)良等[11]通過(guò)開心散的抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該方可通過(guò)增加應(yīng)激大鼠海馬各區(qū)磷酸化cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白的表達(dá)，促進(jìn)應(yīng)激損傷神經(jīng)元的恢復(fù)，改善應(yīng)激大鼠的抑郁癥狀，從而有效發(fā)揮抗抑郁作用。

1.4 益腎法

胡隨瑜課題組通過(guò)研究具益腎醒脾、解郁行滯功效的白松片，結(jié)果表明：白松片可明顯改善慢性應(yīng)激大鼠的抑郁行為，其機(jī)制可能與增加海馬睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其mRNA、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和酪氨酸激酶受體B表達(dá)，提高額葉皮質(zhì)5-羥色胺、多巴胺含量有關(guān)[12,13]。

2 不同治法對(duì)抑郁癥海馬結(jié)構(gòu)損傷的干預(yù)研究

過(guò)度持久的應(yīng)激事件將導(dǎo)致海馬萎縮、容量下降，Hauger等[14]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)4周慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激后，大鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回的神經(jīng)細(xì)胞均表現(xiàn)出萎縮現(xiàn)象。夏軍等[15]采用慢性應(yīng)激造模，28天后通過(guò)磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，抑郁模型大鼠兩側(cè)海馬容積均有所減少，但左側(cè)減少程度明顯高于右側(cè)，且兩側(cè)海馬的萎縮及低信號(hào)區(qū)的數(shù)量與抑郁持續(xù)時(shí)間有關(guān)，氟西汀治療可部分逆轉(zhuǎn)海馬萎縮。

2.1 調(diào)肝法

鐘曉明等[16]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)以和表解里、疏肝升陽(yáng)為功效的蘇郁膠囊抗抑郁效應(yīng)的發(fā)揮與其抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流，上調(diào)海馬Bcl-xl蛋白表達(dá)，阻抑海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)。

嚴(yán)燦課題組通過(guò)離體實(shí)驗(yàn)研究，建立抑郁癥海馬神經(jīng)元應(yīng)激性損傷模型，探討調(diào)肝方藥加味四逆散的抗抑郁效應(yīng)及其作用機(jī)制。結(jié)果表明：加味四道散具有較好的抗抑郁效果，其作用機(jī)制可能與抵抗高濃度谷氨酸、皮質(zhì)醇對(duì)海馬神經(jīng)元的損害，維持細(xì)胞膜完整，減少神經(jīng)元壞死，降低海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、酪氨酸激酶受體B陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，從而保護(hù)海馬神經(jīng)元有關(guān)[17-20]。

2.2 理脾法

閻醒予等[21]探討具有健脾益智作用的定志小丸對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)該方具有抗抑郁作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元和齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖，保護(hù)海馬結(jié)構(gòu)有關(guān)。

本課題組在前期研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)：加味溫膽湯抗抑郁效應(yīng)機(jī)制可能與可逆轉(zhuǎn)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元數(shù)目減少及凋亡的神經(jīng)可塑性變化，調(diào)節(jié)cAMP—cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白表達(dá)有關(guān)[22,23]。

3 討論

近年來(lái)基于藏象理論和七情學(xué)說(shuō)，中醫(yī)學(xué)界論治抑郁癥多從不同臟腑入手，就一些具有較好臨床實(shí)踐基礎(chǔ)的治法及其代表方藥開展了抗抑郁機(jī)制研究工作，結(jié)果表明諸方均能改善抑郁行為、情緒等癥狀，具有較好的抗抑郁效應(yīng)，作用機(jī)制多與拮抗海馬損傷有關(guān)。

縱覽相關(guān)文獻(xiàn)可見(jiàn)，研究已取得一定成果，然仍存在一定問(wèn)題，如：對(duì)于抑郁癥海馬損傷的干預(yù)研究，中醫(yī)治法雖多且以不同臟腑入手調(diào)治，藥效研究多為終期效應(yīng)觀察，干預(yù)機(jī)制探索雖已深入到細(xì)胞、基因水平，但治法以從肝、心、脾為多，機(jī)制研究側(cè)重于從海馬結(jié)構(gòu)或者功能損傷某一方面進(jìn)行探索，目前未見(jiàn)在抑郁癥發(fā)病不同時(shí)間段，施以立法相同的方藥，觀察抗抑郁效應(yīng)的時(shí)序變化規(guī)律及其整體干預(yù)海馬損傷的報(bào)道；研究多集中于對(duì)同一治法組方的藥物或類方的抗抑郁效應(yīng)及其機(jī)制進(jìn)行探討，不同治法之間有何差別，未見(jiàn)報(bào)道，且即使同一治法在治療進(jìn)程中所發(fā)揮的效應(yīng)也可能不盡相同。因此，通過(guò)探尋不同治法干預(yù)抑郁癥情緒、行為等心身異常變化的時(shí)序性及其機(jī)制，探索治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)治法，是今后抑郁癥研究中值得思考的問(wèn)題。

[1] Michael E. Thase MD Moderator augmentation Strategies for Depression [J].History and Concepts，2007，28(12)：3-5.

[2] 毛慶秋，黃真.中藥治療抑郁癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)中藥雜志，2007，32(10)：877-880.

[3] 鄒艷萍，季穎，王德山. 抑郁癥海馬神經(jīng)元損傷的機(jī)制[J]. 錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26(6)：57-58.

[4] 張黎明，李云峰，宮澤輝.神經(jīng)元再生：抑郁癥治療的新策略[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2005，36(2)：109-112.

[5] 李朝霞. 柴胡類方治療抑郁癥的規(guī)律研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[6] 鄒艷萍，黃芳，季穎，等.歸脾湯對(duì)抑郁模型大鼠行為、學(xué)習(xí)記憶能力及海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的影響[J].光明中醫(yī)，2006，21(5)：28-29.

[7] 施學(xué)麗，劉泰，唐全勝，等.調(diào)理脾胃氣機(jī)法治療抑郁癥臨床療效觀察[J].廣西中醫(yī)藥，2007，30(5)：7-9.

[8] 張麗萍，張曼，陳友友，等. 加味溫膽湯對(duì)抑郁模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及海馬cAMP-PKA途徑的影響[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(12)：1082-1085.

[9] 楊新年，張業(yè)，李霏. 酸棗仁湯對(duì)抑郁模型大鼠行為學(xué)和腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，22(4)：14-17.

[10] 施桂蘭，庫(kù)寶善，姚海燕，等.解郁丸對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為和不同腦區(qū)單胺氧化酶的影響[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16(5)：393-395.

[11] 汪進(jìn)良，劉屏，王東曉，等.開心散對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為及海馬p-CREB表達(dá)的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2007，32(l5)：1555-1558.

[12] 沈雙宏，黃川原， 胡隨瑜. 白松片對(duì)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其mRNA表達(dá)水平的影響[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006，15(5)：414-416.

[13] 胡隨瑜，彭貴軍，宋煒熙，等. 白松片對(duì)抑郁模型大鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和酪氨酸激酶B表達(dá)的影響[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2005，14(4)：292-294.

[14] Hauger RL，Helat SG， Edei EE. ecreased corticotrophin-releasing factor receptor expression and adrenocorticotropic hormone responsiveness in anterior pituitarys cells of Wistar-Kyot rats [J]. J Neuroendocrinol，2002，14 (2)： 126-134.

[15] 夏軍，雷益，周義成.慢性應(yīng)激大鼠抑郁癥模型的免疫組織化學(xué)和MRI研究[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006，27(1)：83-86.

[16] 鐘曉明，毛慶秋，黃真，等. 蘇郁膠囊對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2006，23(S2)：733-736.

[17] 嚴(yán)燦，徐志偉，吳麗麗，等.加味四逆散抗慢性心理應(yīng)激損傷的作用機(jī)理研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，21(6)：466-469.

[18] 曾純.調(diào)肝方藥對(duì)應(yīng)激性海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[19] 蘭金鑫.調(diào)肝方藥加味四逆散抗應(yīng)激性抑郁癥作用機(jī)理的初步研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[20] 吳麗麗，王文竹，嚴(yán)燦,等.加味四逆散對(duì)慢性心理應(yīng)激抑郁癥大鼠海馬損傷的保護(hù)作用[J].中醫(yī)雜志，2008，49(4)：353-355.

[21] 閻醒予，柴瑞華，單德紅.定志小丸對(duì)雌性抑郁模型大鼠海馬結(jié)構(gòu)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2008, 15 (4)：43-44.

[22] 張麗萍，武麗，張曼.解郁1號(hào)對(duì)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的影響[J].遼寧中醫(yī)，2009，36(10)：1805-1806.

[23] Liping Zhang，Meng Xia，Li Wu，et al. Effects of Jiawei Wendan decoction on hippocampal p-CREB protein expression in a rat model of depression[J].Neural Regeneration Research，2008，3(9)：962-966.