高云閣，王社論，雷 琰，鄭成中，翟樹森，宋立松，張瑞萍 周學(xué)慧

（解放軍第306醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100101）

2008年WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤分類[1]中將前驅(qū)淋巴性腫瘤分為B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（非特殊類型，BLymphoblastic Leukaemia/Lymphoma）、B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常、T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。B-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B-LBL）臨床上少見，成年人以多發(fā)骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)的淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者罕見，現(xiàn)將我科收治的2例患者報(bào)道如下，分析其臨床特點(diǎn)及治療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

例1 患者男，49歲。因咳嗽伴腰背部疼痛7周，活動(dòng)后氣短3周于2010年12月16日入院。患者7周前無誘因出現(xiàn)咳嗽，腰背部疼痛，近3周出現(xiàn)活動(dòng)后心悸氣短就診外院，檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液、心包積液，貧血，腎功能不全，為明確診斷入我院。入院時(shí)查體：體溫37.8℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，血壓165/100 mmHg，貧血貌，雙眼瞼浮腫，皮膚無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，胸骨壓痛，雙肺中下野呼吸音減弱，心率110次/分，律齊，無雜音，腹部飽滿，肝大，肋下10 cm，劍下7 cm，脾大，肋下6 cm，表面光滑，邊緣鈍，無觸痛；移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 4.8×109/L，HB 75.2 g/L，PLT 216×109/L，白細(xì)胞人工分類未見幼稚細(xì)胞，尿常規(guī)：尿蛋白（+），24 h尿蛋白定量0.48 g/L。生化檢查：白蛋白36.2 g/L，球蛋白21.4 g/L，Cr 178 ummol/L， BUN 14.2 mmol/L，尿酸694 umol/L，LDH 1347 U/L，B2微球蛋白17.6 mg/L。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體陰性。血、尿固定電泳見小M成份，λ輕鏈，尿本周氏蛋白陰性。肺部CT檢查：雙側(cè)胸腔積液，右上肺肺大泡，右側(cè)第7、左側(cè)第2、3肋局部骨質(zhì)密度不均并周圍軟組織腫脹，腹壁皮下水腫。第1次骨髓涂片檢查（左髂后）：骨髓增生活躍，M/E=1.29，粒系占53.5%，原+早4%，巨核74個(gè)，成淋3.5%。心臟超聲提示中等量心包積液，全心增大，左心為主，心功能欠佳，肺動(dòng)脈增寬，二、三尖瓣返流。腹部超聲提示肝脾腫大，雙腎彌漫性腫大，右腎大小15 cm×7 cm×7.4 cm，左腎14.2 cm×7.3 cm×7.3 cm?；颊咴\斷不清，入院后半個(gè)月后行PET-CT檢查：全身多發(fā)骨破壞（多個(gè)肋骨、胸骨、腰椎、右髂骨及顱骨）并病理性骨折，心包積液，胸腔及腹腔積液。行第2次骨髓涂片（右髂后）：骨髓增生極度活躍，M/E=1.25，粒系及紅系受抑，淋系增生顯著，占91%，原幼淋占86%，染色質(zhì)較粗糙，核仁明顯，多為1～3個(gè)，藍(lán)細(xì)胞多見，POX（-）。骨髓IgH基因重排（-），BCR/ABL（P210，P190）融合基因陰性，MLL相關(guān)融合基因（-）。骨髓免疫分型：R3，38.65 %，表達(dá)CD19、CD34、CD10、CD9、CD38、CD123、HLA-DR、TdT，部分細(xì)胞表達(dá)CD22、CD13，但CD117、CD7、CD33、CD56、CD58、CD15、CD20、clgM均陰性，B系急性淋巴細(xì)胞白血?。╟om-BALL）。骨髓染色體：71，XY，+1，+1， +2，+2，+4，+4，+5，+6，+6，+8，+9，+10，+11，+12，+13，+14，+17，+19，+20，+20，+21，+22，add（7）（p22），10個(gè)中期分裂相染色體數(shù)目為64～84條，具有三倍體及四倍體異常，其1個(gè)分裂相可見add（7）（p22）。右髂后骨髓活檢：骨髓組織中造血細(xì)胞明顯減少，巨核細(xì)胞未見，可見成團(tuán)大小相對(duì)一致腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)，核仁可見，免疫組化顯示細(xì)胞：CD3（散在+），CD5（散在+）CD20（散在+）CD34（+），CD10（+），CD117（+），CD79a（+），CK（-），LCA（-），MPO（+），TdT（±），CD1a（-），Lysozym（-），B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。診斷明確：B-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，給予VDCP方案化療1周期，咳嗽氣短心悸好轉(zhuǎn)，雙下肢浮腫好轉(zhuǎn)，患者血壓回降正常，肝臟明顯回縮，肋下4 cm，脾臟肋下未觸及，腎功能恢復(fù)正常，血LDH正常，胸腹水及心包積液消退。骨髓涂片提示完全緩解，繼續(xù)治療中。

病例2 患者女，31歲。主因右髖部疼痛半年，加重伴右側(cè)髂部包塊1個(gè)月于2009年9月22日入院。入院時(shí)查體：體溫37.1℃，脈搏98次/min，呼吸16次/min，血壓115/70 mmHg，無貧血貌，皮膚無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，胸骨無壓痛，雙肺聽診無異常，心率98次/min，律齊，無雜音，腹部平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 2.6×109/L，HB 112.0 g/L，PLT 183×109/L，白細(xì)胞人工分類未見幼稚細(xì)胞；血生化檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶106 IU/L，LDH 1024 U/L，余無異常。肺部CT檢查：右上肺局限性支氣管擴(kuò)張，右下肺小鈣化灶，雙側(cè)胸腔少量積液。腹部CT：肝臟右葉低密度影，腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)髂骨骨質(zhì)破壞，周圍軟組織腫脹。右髂部包塊彩超：右髂關(guān)節(jié)部軟組織可見一范圍9.2×1.9 cm不均質(zhì)低回聲區(qū)，形態(tài)欠規(guī)則。髂關(guān)節(jié)核磁檢查：右髂骨、髂臼、坐骨、恥骨多發(fā)異常信號(hào)。行右髂部軟組織活檢術(shù)，術(shù)后病理：骨骼肌內(nèi)惡性淋巴組織彌漫性增生，CD20（+），CD99（+），CD79（+），CD3（-），CD5（-），CD56（-），CK（-），Vim（-），Des（-），EMA（-），Syn（-），NSE（-），Syn（-），Ki-67（+，50%），B-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。10月16日血常規(guī)：WBC 56.7×109/L，HB 97.0 g/L，PLT 106×109/L，白細(xì)胞人工分類見32%幼稚細(xì)胞，遂行骨髓涂片檢查：骨髓增生極度活躍，M/E=1.1，粒系及紅系受抑，淋系增生顯著，占99%，原幼淋占99%，染色質(zhì)較粗糙，核仁明顯，多為1～3個(gè)，POX（-）。骨髓IgH基因重排（+），BCR/ABL（P210，P190）融合基因陰性，MLL相關(guān)融合基因（-）。骨髓免疫分型：R3∶90.72%，表達(dá)CD19、CD34、CD10、CD9、CD38、CD22、CD58、CD123、HLA-DR，部分細(xì)胞表達(dá)CD33、CD9、clgM、CD20，但CD117、CD7、CD56均陰性，B系急性淋巴細(xì)胞白血?。≒re-B-ALL）。骨髓染色體：5個(gè)中期分裂相1個(gè)分裂相可見add（X）（p22）。診斷明確：B-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，給予VDCP方案化療1周期后完全緩解，給予腰椎穿刺檢查未見腫瘤細(xì)胞。之后先后給予多個(gè)Hyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤治療，骨髓IgH基因重排（-），病情穩(wěn)定。1年后發(fā)現(xiàn)右乳腺包塊，增大迅速，行活檢提示B-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，骨髓涂片未見異常，骨髓IgH基因重排（-），給予CHOP方案治療，病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療中。

2 討論

淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤好發(fā)于兒童及青年，約占兒童非霍奇金淋巴瘤患者的三分之一，成人非霍奇金淋巴瘤小于2%[2]，2008年WHO淋巴系統(tǒng)腫瘤分類已將伴有再現(xiàn)遺傳學(xué)異常的B-LBL作為一個(gè)獨(dú)立的亞型提出，Pui等[3]研究也表明該亞型具有特征性的臨床、免疫學(xué)及預(yù)后特點(diǎn)，是異質(zhì)性較強(qiáng)的一個(gè)腫瘤。

B-LBL發(fā)病率文獻(xiàn)報(bào)道不一。Feller等[4]報(bào)道發(fā)病率4.2%，潘云等[5]報(bào)道發(fā)病率為6.0%。因其發(fā)病率較低，故各亞型的發(fā)病情況不詳。

文獻(xiàn)報(bào)道[2]該病男性多于女性，T細(xì)胞表型（ATL）占所有LBL的85%～90%[6]。魯云等[7]分析43例LBL患者臨床特點(diǎn)顯示縱膈腫塊、胸腔積液及心包積液是T細(xì)胞表型最常見和突出的臨床表現(xiàn)，B-LBL臨床上未見伴有胸腔積液及心包積液；該病確診時(shí)分期均較晚，多為III-IV期，90%患者血清LDH明顯升高，骨髓常見廣泛受累，但外周血血紅蛋白及血小板接近正常。本研究所報(bào)道2例病例中，骨髓均廣泛受累，1例有多漿膜腔積液，大量胸腹腔及心包積液，文獻(xiàn)未見有類似報(bào)道。病初血常規(guī)檢查異常不明顯，2例血小板、白細(xì)胞均正常，白細(xì)胞人工分類未見幼稚細(xì)胞，僅有輕度貧血，血清LDH明顯升高，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道符合，但臨床表現(xiàn)不典型易漏診誤診，臨床醫(yī)生需警惕該病的發(fā)生。

骨損害可以是兒童或成人急性淋巴細(xì)胞白血病的首發(fā)癥狀，但多發(fā)骨損害臨床上少見。文獻(xiàn)僅有個(gè)例報(bào)道兒童和青少年伴有多發(fā)骨損害LBL，成人B-LBL伴有多發(fā)骨損害未見報(bào)道。原發(fā)骨損害常見于多發(fā)性骨髓瘤及ATL，也可見于霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病及其他類型急性白血病。淋巴瘤伴有骨病發(fā)病率小于10%[8]。骨損害病理機(jī)制不十分明確且意見有分歧，Roodman 及Mori 等[8,9]研究表明骨損害與骨髓間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6、腫瘤壞死因子產(chǎn)生增多有關(guān)，與甲狀旁腺激素?zé)o關(guān)。而Shimonodan等[10]研究揭示患者高鈣血癥及多發(fā)骨損害與體液因子無關(guān)，與甲狀旁腺激素分泌增多有關(guān)，該研究表明原始淋巴細(xì)胞能促使甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，而與體液因子無關(guān)。甲狀旁腺激素表達(dá)于淋巴母細(xì)胞上，患者病情復(fù)發(fā)時(shí)原始細(xì)胞產(chǎn)生該激素，導(dǎo)致淋巴母細(xì)胞的生存優(yōu)勢(shì)及疾病復(fù)發(fā)。

Iravani等[11]報(bào)道兒童急性淋巴細(xì)胞白血病骨損害臨床特點(diǎn)，研究表明干骺異常發(fā)生率為48%，11%患者出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，溶骨變化發(fā)生率為33%，31%有骨硬化的改變，22%有骨量減少。Müller等[12]分析了1974年至1995年間106人兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者骨損害的臨床特點(diǎn)，研究表明伴有骨損害患者外周血原始細(xì)胞數(shù)低，對(duì)激素反應(yīng)好，生存率偏高，臨床常見血紅蛋白偏高，有肝脾腫大，骨髓浸潤常見。成人患者有關(guān)骨病的研究較少，F(xiàn)ukasawa[13]等報(bào)道1例53歲伴有高鈣血癥多發(fā)骨損害的早期B-急性淋巴細(xì)胞白血病，本研究所報(bào)道的2例成人患者均有多發(fā)骨質(zhì)損害，但均無高鈣血癥的發(fā)生，臨床上少見，文獻(xiàn)未見報(bào)道，其機(jī)制不清，有待進(jìn)一步探討。

免疫表型特點(diǎn)：末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）是DNA聚合酶，位于核內(nèi)，表達(dá)于前驅(qū)T、B-淋巴細(xì)胞，成熟的T、B淋巴細(xì)胞不表達(dá)，TdT已成為鑒別前驅(qū)和外周淋巴細(xì)胞的特殊性標(biāo)志，潘云等[5]報(bào)道72.4%B-LBL表達(dá)TdT。CD99是一種跨膜糖蛋白，定位于細(xì)胞膜上，表達(dá)于LBLALL、皮質(zhì)胸腺細(xì)胞，外周成熟T、B細(xì)胞不表達(dá)，部分患者TdT、CD99單一表達(dá)，二者是鑒別前驅(qū)及外周淋巴細(xì)胞的特異性標(biāo)志。2例病例均有TdT 、CD99表達(dá)。

有研究[14]報(bào)道60%～85%急性淋巴細(xì)胞白血病患者可檢測(cè)到克隆性核型異常。超二倍體（＞50）成人發(fā)病率7%[15]。染色體結(jié)構(gòu)畸形變導(dǎo)致了特定基因功能異常，引起細(xì)胞過度增殖、分化阻滯、凋亡抑制，最終發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。成人急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后與年齡、白細(xì)胞數(shù)、核型有關(guān)，所研究2例病例，有預(yù)后良好及預(yù)后不好因素同時(shí)存在，預(yù)后判定有困，應(yīng)在臨床治療中進(jìn)一步觀察判定。

LBL為高侵襲性腫瘤，無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前推薦治療方案為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）樣方案，如Hyper-CVAD、VDCP等。魯云等[7]報(bào)道13例B-LBL應(yīng)用ALL樣治療方案完全緩解率達(dá)90.9%，但研究表明無病生存率僅為23%-53%[9]，因B-LBL發(fā)病率較低，暫無大宗病例證實(shí)骨髓移植是否會(huì)改善預(yù)后，與強(qiáng)烈化療相比的優(yōu)勢(shì)暫不明確。

總之，多發(fā)骨破壞可以是淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤的主要癥狀，伴有多漿膜腔積液且有復(fù)雜染色體核型者臨床上罕見，表現(xiàn)不典型易誤診及漏診，應(yīng)給予關(guān)注。

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