謝琪

過(guò)去10年的功能成像研究揭示了卒中后語(yǔ)言系統(tǒng)重組的模式。語(yǔ)言功能復(fù)蘇被假設(shè)為發(fā)生在現(xiàn)有的前顳葉神經(jīng)網(wǎng)，依靠仍保留未受破壞的神經(jīng)網(wǎng)的功能上調(diào)。具體機(jī)制包括超損傷結(jié)構(gòu)的填補(bǔ)和同源語(yǔ)言區(qū)的卷入。但以上研究是局限于對(duì)卒中后慢性期的檢查，且研究對(duì)象的語(yǔ)言功能恢復(fù)程度不同，因此研究所觀察到的激活體現(xiàn)的應(yīng)該是已重組的語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)，而不是重組過(guò)程。只有極少數(shù)的研究對(duì)患者進(jìn)行重復(fù)的測(cè)量，以使功能成像激活改變與語(yǔ)言功能的改善相關(guān)聯(lián)。Heiss等[1]曾對(duì)額葉、顳葉和皮層下?lián)p傷的失語(yǔ)癥患者，于卒中后2周和8周時(shí)進(jìn)行PET研究，研究結(jié)果揭示語(yǔ)言功能的有效復(fù)蘇是依賴于被維護(hù)的左顳葉皮層。Cardebat等[2]對(duì)左大腦中動(dòng)脈梗塞后有不同程度語(yǔ)言損害的患者進(jìn)行中風(fēng)后第2和第11個(gè)月的掃描fMRI測(cè)試，掃描同時(shí)要求患者完成詞的產(chǎn)生作業(yè)。他們發(fā)現(xiàn)了患者語(yǔ)言測(cè)試成績(jī)的提高與測(cè)試任務(wù)相關(guān)激活之間存在積極和消極的關(guān)聯(lián)，這些任務(wù)相關(guān)的激活出現(xiàn)在雙側(cè)大腦邊緣葉和額葉區(qū)域的，但該研究沒有總結(jié)出語(yǔ)言重組的系統(tǒng)化模式。de Boissezon等[3]使用相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)置對(duì)皮層下失語(yǔ)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，語(yǔ)言行為測(cè)試時(shí)某項(xiàng)任務(wù)成績(jī)的提高僅與兩側(cè)顳葉激活的增加有關(guān)。因此，卒中后不同時(shí)期左、右半球不同語(yǔ)言區(qū)存在的激活增加或減少是否可歸因于語(yǔ)言功能的改善，這仍然存在爭(zhēng)論。來(lái)自于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的證據(jù)表明，腦卒中后亞急性期應(yīng)該是“過(guò)度活躍狀態(tài)”，其后才是激活圖像的逐漸正?；?。我們推測(cè)中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的重組原則可以推廣到語(yǔ)言系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者來(lái)自醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)部的卒中單元。198例失語(yǔ)癥患者在22個(gè)月（2003年5月～2005年2月）間被篩選納入此研究中，篩選了4例符合標(biāo)準(zhǔn)入觀察組，11男3女，年齡16～68歲，平均(51.9±14.2)歲。其中4例患者因?yàn)榻】祷虿荒軕?yīng)付測(cè)試的情況而終止試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成：①左大腦中動(dòng)脈第一次梗塞性中風(fēng)；②來(lái)自亞琛失語(yǔ)癥床邊試驗(yàn)（AABT）所提供的失語(yǔ)證據(jù)，對(duì)于較不嚴(yán)重受損病例則要有來(lái)自亞琛失語(yǔ)癥測(cè)驗(yàn)（AAT）的失語(yǔ)證據(jù)；③母語(yǔ)為德語(yǔ)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥70歲；有聽力障礙；由于失語(yǔ)的嚴(yán)重性無(wú)法執(zhí)行的語(yǔ)言任務(wù)；由于患者一般健康狀況差不能耐受20 分鐘fMRI檢查；顯著的小血管疾病。急性期伴有長(zhǎng)期的持續(xù)性血管閉塞引起功能受損和激活減少的病例被排除。

所有患者都存在MCA梗死，其中4例患者有額葉梗死（2例還伴顳葉損害），5名患者存在顳葉梗死（2例伴皮層下病灶），4例有紋狀體梗死（兩例伴有多發(fā)的小皮層病灶）和1名患者（第14例）存在額葉和頂葉皮質(zhì)梗死。其中6例患者大腦中動(dòng)脈干閉塞和8例患者大腦中動(dòng)脈分支閉塞。

年齡匹配的對(duì)照組來(lái)自功能成像實(shí)驗(yàn)室志愿者庫(kù)，11男3女，年齡介于18～66歲（平均48.6±13.9歲）。對(duì)照組沒有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史，無(wú)定期服藥史。此研究獲得所有受試者充分的書面同意，獲得當(dāng)?shù)氐膫惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 行為學(xué)評(píng)估方法

我們?cè)诿看蜯RI掃描同時(shí)進(jìn)行的失語(yǔ)癥測(cè)試組是由針對(duì)急性和慢性失語(yǔ)的多個(gè)測(cè)試組成的：①AABT；②來(lái)自AAT測(cè)驗(yàn)的子測(cè)試重復(fù)、書面語(yǔ)、命名、聽力與閱讀理解；③來(lái)自AAT的標(biāo)記測(cè)驗(yàn)TT子測(cè)試;④分析自發(fā)的講話（SPS）（V）、交際的有效性指數(shù)（CETI）。以上五種評(píng)估中每一種分?jǐn)?shù)都進(jìn)行單獨(dú)總結(jié)。在匯總測(cè)試成績(jī)時(shí)，通過(guò)由最大可能錯(cuò)誤評(píng)分減去所得到的錯(cuò)誤分?jǐn)?shù)，TT分值被轉(zhuǎn)換以使高分反映正確的語(yǔ)言行為。因此，每個(gè)患者每次檢查由六個(gè)語(yǔ)言測(cè)試組成。這些分?jǐn)?shù)被標(biāo)準(zhǔn)化成“整體語(yǔ)言復(fù)蘇評(píng)分”的綜合評(píng)分{LRS語(yǔ)言復(fù)蘇評(píng)分= [AABTnor +AAT(無(wú)TT和SPSnor)+TTnor+SPSnor+CETInor+Tasknor]/6}。

1.3 研究設(shè)計(jì)和功能磁共振成像語(yǔ)言方式

治療組在腦卒中后第0～4天進(jìn)行首次掃描（ex1，平均卒中后1.8天）和此后兩星期內(nèi)行再次掃描（ex2，平均卒中后12.1天）。慢性期掃描在中風(fēng)后第4至第12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行第三次掃描（ex3，平均卒中后321天）。對(duì)照組掃描1次。

功能磁共振成像研究方式：在Baumgaertner等的研究基礎(chǔ)上，修改而制定的由聽覺理解任務(wù)構(gòu)成。所有的句子都既有正確的表達(dá)方式（例如：飛行員在駕駛飛機(jī)），同時(shí)又有另一種語(yǔ)義錯(cuò)誤的表達(dá)方式（例如：飛行員在吃飛機(jī)）。因此在同一相關(guān)事件的設(shè)計(jì)中，包含46條正確語(yǔ)義表達(dá)的句子，46條歪曲語(yǔ)義表達(dá)的句子和92條相反語(yǔ)義表達(dá)的的句子，它們被分配到六個(gè)組中。掃描同時(shí)要求患者通過(guò)判斷合理或語(yǔ)義錯(cuò)誤的句子而進(jìn)行按鈕操作?；颊咴趻呙钑r(shí)戴眼罩。

1.4 數(shù)據(jù)采集

fMRI檢查由3TSiemens TRIO system掃描儀（Siemens,Erlangen,Germany)完成。每個(gè)理解小組共有115次功能磁共振成像掃描，每節(jié)包涵32張連續(xù)的全大腦中軸片，（3ms厚，1ms間距），使用梯度回波成像（EPI）獲得圖像，（重復(fù)時(shí)間=1.83s，回聲時(shí)間=25ms，倒轉(zhuǎn)角=70?；?64×64，視野=192×192mm）。考慮到T1平衡的效果，因此排除最先5卷。利用1.5T西門子系統(tǒng)自旋回波成像序列（TR=4800ms，TE=105.2ms，層厚=6mm，0.6毫米間距，視野＝240×240mm，基片=256×256）檢測(cè)獲得梗塞急性期的彌散加權(quán)成像。

1.5 圖像分析

通過(guò)MATLAB6.5(Mathworks,Natick,MA,USA)使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)繪制圖（SPM2;Wellcome Department of Imaging Neuroscience)進(jìn)行影像數(shù)據(jù)分析。

1.5.1 統(tǒng)計(jì)分析

分兩個(gè)階段實(shí)施。在第一個(gè)階段，正確的句子、語(yǔ)義歪曲的句子和反向的兩種句子作為四個(gè)獨(dú)立的成分組成。利用SPM2的最小限度拉丁方試驗(yàn)對(duì)所有條件的回歸系數(shù)進(jìn)行估計(jì)，并產(chǎn)生每個(gè)條件的T-統(tǒng)計(jì)（SPM〈t〉）的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。該階段，我們計(jì)算其余每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的反差，從而為每個(gè)患者的每個(gè)后續(xù)fMRI產(chǎn)生四個(gè)單獨(dú)的對(duì)比圖片。

分析的第二階段，兩組每次檢查中四個(gè)條件的對(duì)照?qǐng)D像被做成方差分析模型。我們對(duì)比合理的講話與語(yǔ)義錯(cuò)誤的講話。我們還尋找測(cè)試時(shí)間與語(yǔ)言條件間的相互影響，以對(duì)比不同階段的模式形成。使用SPSS13.0軟件進(jìn)行重復(fù)方差分析，分析每個(gè)語(yǔ)言區(qū)隨時(shí)間推移發(fā)生的重大變化。對(duì)隨時(shí)間推移有顯著變化的腦區(qū)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)于患者組和對(duì)照組的比較，我們使用兩樣本t檢驗(yàn)。

1.5.2 統(tǒng)計(jì)推論

對(duì)于失語(yǔ)癥組和對(duì)照組不同階段的語(yǔ)言激活，我們所觀察的區(qū)域呈現(xiàn)出顯著差異（全腦內(nèi)多重對(duì)比校正P<0.05）；將統(tǒng)計(jì)閾值減低到P<0.001（未經(jīng)全腦多重比較校正），比較患者的不同階段，比較患者組和對(duì)照組以及進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 行為學(xué)結(jié)果

12名對(duì)照組成員和12例患者在“愛丁堡用手測(cè)試”中使用右手均>90分。所有的對(duì)照組成員都能充分完成任務(wù)。入院時(shí)，9名患者屬于非流暢性失語(yǔ)，另外5名評(píng)定為流暢性失語(yǔ)。在最后一次功能磁共振成像檢查，AAT評(píng)估表明：6名患者已完全康復(fù)，4名患者表現(xiàn)出持續(xù)性最小程度的語(yǔ)言障礙，其余4名患者仍屬于失語(yǔ)癥表現(xiàn)。LRS值表明，患者急性期表現(xiàn)出不同程度的語(yǔ)言障礙，亞急性階段語(yǔ)言障礙得到顯著改善（P<0.001），慢性期語(yǔ)言障礙又得到進(jìn)一步顯著改善（P<0.001）。所有患者在神經(jīng)康復(fù)診所住院接受標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)言治療3周以上。

2.2 fMRI結(jié)果

2.2.1 語(yǔ)言激活 失語(yǔ)癥組和對(duì)照組不同階段的表現(xiàn)

對(duì)照組最強(qiáng)的激活位于以下區(qū)域：左上部和中顳回部（韋尼克區(qū)），左額下回的標(biāo)準(zhǔn)框和三角部(IFG)（包括布洛卡區(qū)的前部分）及伴背部擴(kuò)展至運(yùn)動(dòng)皮層（PMC），右島葉和右IFG（布洛卡區(qū)同源），左顳葉和左梭形回的前部分。

失語(yǔ)癥患者急性期（Ex1）時(shí)只在左側(cè)IFG區(qū)觀測(cè)到極少數(shù)激活，同時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)框和三角部顯現(xiàn)2個(gè)激活高峰。在亞急性期（Ex2），右側(cè)IFG區(qū)以及與該區(qū)相鄰的雙側(cè)大腦半球的相鄰島葉語(yǔ)言區(qū)呈現(xiàn)激活高峰。在慢性期（Ex3），語(yǔ)言激活回到了比較正常的模式，語(yǔ)言激活高峰重新移位至左側(cè)半球，最高激活處于左半球、左顳回、SMA和右IFG區(qū)。

比較對(duì)照組和治療組急性期的表現(xiàn)，對(duì)照組雙側(cè)半球語(yǔ)言區(qū)存在更高激活。比較亞急性期，治療組的雙側(cè)IFG和SMA區(qū)有更高的激活。慢性期兩組間無(wú)顯著差異。

通過(guò)3個(gè)功能磁共振成像檢查計(jì)算，探討患者組整體的語(yǔ)言特定的激活，以限定的語(yǔ)言區(qū)逐個(gè)檢查語(yǔ)言特定的激活全過(guò)程。激活高峰主要存在于左側(cè)IFG（標(biāo)準(zhǔn)框和三角部）、左中央顳回、右島葉、右IFG（三角部）和SMA區(qū)。參數(shù)估計(jì)圖表顯示出不同的語(yǔ)言顯示復(fù)蘇曲線：左IFG和左顳中回后部顯示出激活持續(xù)增加的單相過(guò)程；而島葉、右IFG和SMA出現(xiàn)激活早期增加后期減少的雙相曲線。

2.2.2 語(yǔ)言功能障礙和fMRI語(yǔ)言激活在不同階段的相關(guān)性

線性回歸分析結(jié)果表明，患者的LRS值與其語(yǔ)言激活相關(guān)。在急性期，左側(cè)IFG區(qū)(r=0.93,P<0.001)和SMA區(qū)(r=0.88,P<0.001)的LRSEx1與語(yǔ)言激活存在2大集群的顯著正性線性相關(guān)，右側(cè)IFG區(qū)與語(yǔ)言激活也有小范圍集群的顯著正性線相關(guān)(r=0.79,P<0.001)。換言之，較好的最初語(yǔ)言能力與以上區(qū)域的激活上調(diào)有關(guān)。急性期LRS和語(yǔ)言激活沒有負(fù)相關(guān)，在亞急性和慢性階段以上兩者間既不呈正性也不呈負(fù)相關(guān)的。

2.2.3 語(yǔ)言能力的提高和語(yǔ)言激活的連續(xù)變化間的相關(guān)性

行為數(shù)據(jù)的預(yù)分析表明，3次檢查間語(yǔ)言功能存在顯著改善，而有關(guān)fMRI語(yǔ)言激活改變的分析也表明Ex1、Ex2以及Ex3之間激活呈遞加，而Ex2到Ex3激活呈減少。進(jìn)一步線性回歸分析表明，僅早期階段的語(yǔ)言功能改善(LRSEx2/Ex1)和語(yǔ)言激活的增加(Ex2>Ex1)之間的關(guān)聯(lián)存在顯著性。這種相關(guān)性顯示出在SMA和右側(cè)IFG區(qū)存在強(qiáng)大的激活。即說(shuō)明，在以上語(yǔ)言區(qū)存在更多的初始改善以及更多的激活增加。

3 討論

本研究為目前唯一對(duì)失語(yǔ)癥整個(gè)言語(yǔ)復(fù)蘇過(guò)程進(jìn)行觀察的功能成像研究，時(shí)間跨度包括卒中后急性發(fā)作期的前幾天至慢性期階段。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行三次fMRI檢查，掃描同時(shí)要求受試者執(zhí)行恒定的語(yǔ)言理解任務(wù)，以此探討語(yǔ)言功能重組過(guò)程和語(yǔ)言康復(fù)三階段的系統(tǒng)化模式。

雙額葉和SMA區(qū)出現(xiàn)強(qiáng)勁激活的原因，可能與任務(wù)的完成部分相關(guān)，主要涉及選擇的決定和機(jī)動(dòng)反應(yīng)；相反不帶任何判斷的句子單純傾聽則導(dǎo)致額葉極少的激活。這與Crinion[4]等的研究結(jié)論相似，但在他的研究中額葉作用區(qū)只限于前額葉左腹外側(cè)。

對(duì)患者的急性、亞急性和慢性階段所進(jìn)行的重復(fù)fMRI檢查揭示，語(yǔ)言復(fù)蘇的三個(gè)不同階段。在急性期，可觀察到左側(cè)IFG區(qū)的弱激活。此時(shí)，患者的言語(yǔ)能力在卒中后被中斷，導(dǎo)致失語(yǔ)檢查中的低LRS值。2周后的第2次fMRI檢查表明，整個(gè)語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)存在強(qiáng)大的功能上調(diào)，同時(shí)右側(cè)IFG區(qū)出現(xiàn)激活的峰值。此期平行的語(yǔ)言測(cè)試表明言語(yǔ)能力有顯著改善。卒中幾個(gè)月后即慢性階段，fMRI提示激活標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)激活峰值重新轉(zhuǎn)向左半球。在大多數(shù)患者中這種激活的標(biāo)準(zhǔn)化與語(yǔ)言障礙的進(jìn)一步顯著改善有關(guān)，并導(dǎo)致下一步的幾乎完全的康復(fù)。

本研究還觀察到雙側(cè)半球語(yǔ)言區(qū)存在語(yǔ)言激活的不同發(fā)展模式。在復(fù)蘇過(guò)程，右側(cè)IFG和SMA區(qū)體現(xiàn)出一個(gè)明顯的早期強(qiáng)烈增加而晚期減少的雙相性過(guò)程，左側(cè)半球語(yǔ)言區(qū)顯示出激活不斷增加的單相過(guò)程。

在以往對(duì)語(yǔ)言復(fù)蘇過(guò)程的縱向研究中，急性期往往被忽略。我們認(rèn)為卒中后語(yǔ)言能力的保持與左側(cè)IFG區(qū)激活有關(guān)，該區(qū)域激活是急性階段早期功能活化的關(guān)鍵信息。

整個(gè)語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)尤其是右下額葉皮層的功能上調(diào)是早期恢復(fù)的基礎(chǔ)，其上調(diào)開始于卒中后幾小時(shí)至幾天后。右側(cè)語(yǔ)言功能激活特別是右下額葉激活的功能關(guān)聯(lián)問題在語(yǔ)言康復(fù)學(xué)術(shù)界存在長(zhǎng)期辯論。Naeser等[5]認(rèn)為這種活化應(yīng)被解釋為“適應(yīng)不良的對(duì)策”，即這種活化反映失控而不是反映因左側(cè)額葉梗死而引起的右側(cè)額葉正常運(yùn)行。然而與我們的研究相比，Naeser的研究是在慢性期進(jìn)行的，他們獲得的應(yīng)是卒中后幾年，已經(jīng)顯示出適應(yīng)不良的機(jī)制過(guò)程。而Winhuisen等[6]的經(jīng)顱磁刺激研究表明，右下額葉區(qū)域激活的原因是由于功能的恢復(fù)。

本研究中，語(yǔ)言功能的早期改善與右側(cè)IFG區(qū)激活的增加高度相關(guān)。這種相關(guān)性為右側(cè)額葉區(qū)域在從失語(yǔ)到康復(fù)方面的功能性意義提供了進(jìn)一步依據(jù) 。

語(yǔ)言復(fù)蘇三個(gè)階段的模型可能會(huì)影響未來(lái)對(duì)失語(yǔ)治療的觀念。血管再通后語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的早期（補(bǔ)償）上調(diào)可用于發(fā)展早期非特異性語(yǔ)言治療，這種語(yǔ)言治療主要由刺激技術(shù)組成。這是因?yàn)樗姓Z(yǔ)言處理的潛在區(qū)域是以補(bǔ)償不足為激活目標(biāo)的。其他的關(guān)聯(lián)是與語(yǔ)言康復(fù)慢性階段有關(guān)的。我們認(rèn)為，慢性期的強(qiáng)化訓(xùn)練可引起經(jīng)常性的語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)上調(diào)，就象系統(tǒng)的模型導(dǎo)向治療的神經(jīng)相關(guān)一樣。

4 結(jié)論

本文提出語(yǔ)言復(fù)蘇三個(gè)階段的模型，可運(yùn)用到其它系統(tǒng)作為局部腦損傷后功能重組的一般觀念。早期語(yǔ)言激活圖像和語(yǔ)言測(cè)試成績(jī)的相關(guān)分析結(jié)果證實(shí)了未受損的左半球語(yǔ)言區(qū)對(duì)于早期語(yǔ)言處理的重要性。此外，激活的早期增加與語(yǔ)言功能改善之間的相關(guān)性也顯示出右額葉區(qū)在卒中后亞急性期語(yǔ)言復(fù)蘇的重要功能意義。這些研究成果促進(jìn)了我們對(duì)語(yǔ)言功能復(fù)蘇動(dòng)態(tài)過(guò)程的了解，并可指導(dǎo)我們對(duì)失語(yǔ)癥治療策略的制定。

[1]Heiss WD,Kessler J,Thiel A,et al.Differential capacity of left and right hemispheric areas for compensation of poststroke aphasia[J].Ann Neurol,1999,45:430-438.

[2]Cardebat D,Demonet JF,De Boissezon X,et al.Behavioral and neurofunctional changes over time in healthy and aphasic subjects:a PET Language Activation Study[J].Stroke,2003,34:2900-2916.

[3]de Boissezon X,Demonet JF,Puel M,et al.Subcortical aphasia:a longitudinal PET study[J].Stroke，2005,36:1467-1473.

[4]Crinion J,Price CJ.Right anterior superior temporal activation predicts auditory sentence comprehension following aphasic stroke [J].Brain,2005,128:2858-2871.

[5]Naeser MA,Martin PI, Nicholas M,et al.Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of right Broca’s area:an open-protocol study[J].Brain Lang,2005,93:95-105.

[6]Winhuisen L,Thiel A,Schumacher B,et al.Role of the contralateral inferior frontal gyrus in recovery of language function in poststroke aphasia:a combined repetitive transcranial magnetic stimulation and positron emission tomography study[J]. Stroke,2005;36:1759-1763.