田康愛綜述，梁 玉審校

（天津醫(yī)科大學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，天津300070）

糖尿病是由于胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏而引起的以慢性高血糖為主要特征的一組內(nèi)分泌代謝性疾病。隨著病情進(jìn)展，糖尿病患者可出現(xiàn)多種皮膚損害，約61%的2型糖尿?。―M）患者伴發(fā)皮膚病變[1]。高血糖的毒性逐漸造成各種代謝紊亂，同時(shí)引起末梢神經(jīng)和微血管病變、微循環(huán)障礙及皮膚感染等，繼而出現(xiàn)潰瘍、壞疽，甚至截肢，這些并發(fā)癥導(dǎo)致患者反復(fù)住院，甚至死亡[2]。糖尿病患者皮膚組織在未損傷、組織結(jié)構(gòu)完整性未受到破壞的情況下已經(jīng)存在組織學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)行為改變，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能是多因素引起的，如糖代謝異常、生長(zhǎng)因子異常、炎性反應(yīng)等。本文將對(duì)糖尿病皮膚病變的發(fā)病機(jī)制以及研究方法等進(jìn)行描述。

1 糖尿病皮膚病變的發(fā)病機(jī)制

1.1 高血糖、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 晚期糖基化終產(chǎn)物系由還原性糖、醛基與蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團(tuán)間，經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)形成的幾種復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的總稱。該反應(yīng)在正常人體內(nèi)進(jìn)行得非常緩慢，但糖尿病患者因生化代謝異常，特別是血糖濃度長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)非酶促糖基化反應(yīng)明顯加速，引起AGEs的蓄積[3]。蛋白糖化反應(yīng)和其產(chǎn)物的特性提示：（1）非酶蛋白糖化反應(yīng)是蛋白自發(fā)損傷的一種類型，在糖尿病血糖控制不佳狀態(tài)時(shí)，這一反應(yīng)加重而蛋白損傷增加。（2）AGEs作為一種修飾蛋白質(zhì)具有功能受損和對(duì)機(jī)體產(chǎn)生某些致病作用的可能性，特別是在其過量生成的情況下。

1.1.1 AGEs可直接改變細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)的功能 血紅蛋白糖基化后，與氧的親合力降低；紅細(xì)胞膜蛋白糖化后使膜中的Ca2+-ATP酶活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣量的積蓄及膜的硬化，進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高使細(xì)胞發(fā)生腫脹，體積增大，這些對(duì)微循環(huán)都可以產(chǎn)生潛在影響；低密度脂蛋白（LDL）的載脂蛋白B上的賴氨酸殘基糖基化后，干擾LDL受體對(duì)其識(shí)別，使其清除速度明顯減緩，可能是糖尿病患者血管硬化加速的一個(gè)因素。神經(jīng)組織上的髓鞘多肽晚期糖基化后，可破壞髓鞘的完整性，引發(fā)神經(jīng)髓鞘分離、脫失。軸索微管蛋白糖化后影響神經(jīng)的傳導(dǎo)功能，使患者感覺功能出現(xiàn)障礙。

1.1.2 AGEs可改變細(xì)胞間基質(zhì)的相互作用 細(xì)胞間基質(zhì)主要包括膠原、糖蛋白和蛋白聚糖等，它們?cè)趧?chuàng)面愈合和保持組織完整性上具有重要作用，其中膠原富含賴氨酸及羥基賴氨酸，且半衰期長(zhǎng)，是首要的基質(zhì)蛋白，因而最易發(fā)生過度糖化。膠原糖基化后，損害膠原功能，使膠原纖維剛性增加，皮膚柔韌性下降。真皮成纖維細(xì)胞（FBs）是合成和分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原的主要細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠真皮內(nèi)FBs形態(tài)發(fā)生改變，呈類圓形、皺縮、圓鋸齒狀，形態(tài)的改變導(dǎo)致功能也發(fā)生變化，其黏附力和增殖力下降，膠原合成紊亂，因而皮膚抵抗撞擊等外界傷害的能力降低。層粘連蛋白AGE后，可使其自身聚合及與Ⅳ型膠原和硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）的結(jié)合能力下降，它作為細(xì)胞支架和細(xì)胞密切接觸及在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、增殖方面的作用受到影響，抑制了皮膚的增殖能力。此外昆布氨酸AGE形成能使多聚糖自身組成減少，與Ⅳ型膠原的合成減少，與HSPG的結(jié)合也減少，進(jìn)而引起基膜缺陷。因此AGEs通過改變基質(zhì)-基質(zhì)間的相互作用而破壞靶組織的完整性。

1.1.3 AGEs的免疫抑制作用 溶菌酶和乳鐵蛋白作為體內(nèi)兩種重要的具有抗菌作用的免疫蛋白，多肽圖譜顯示溶菌酶和乳鐵蛋白各有1個(gè)和2個(gè)AGEs結(jié)合功能區(qū)，每個(gè)功能區(qū)包含17-和18-氨基酸半胱氨酸限制回路序列（CX1516C）。糖基化后，溶菌酶和乳鐵蛋白的抑制、殺滅細(xì)菌的活性喪失。高AGEs水平還抑制了單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的噬菌作用，使糖尿病人群更易發(fā)生細(xì)菌感染。

1.1.4 AGEs能滅活一氧化氮（NO）的生物活性 NO是一種起源于內(nèi)皮細(xì)胞的血管松弛物質(zhì),它通過一磷酸環(huán)鳥苷生成增多而調(diào)節(jié)血管張力。大量的AGEs使內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放NO有缺陷，且在糖基化過程中產(chǎn)生的O2-能與NO反應(yīng)生成氧化亞硝酸鹽，使NO抗細(xì)胞增殖機(jī)制受到抑制。同時(shí)NO生成的減少造成血管收縮，組織缺血及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。這些使皮膚受損傷時(shí)愈合減慢，容易導(dǎo)致感染的發(fā)生。

1.1.5 AGEs受體及其介導(dǎo)的病理變化 1992年Schmidt等從牛肺組織分離出AGEs受體，它是一種具有獨(dú)特氨基末段序列、大約35 kDa的多肽，命名為AGEs受體(RAGE)，后來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞等皆可表達(dá)AGEs受體。AGE與RAGE結(jié)合可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、亞鐵血紅素加氧酶-1的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄因子核因子（NF）-KB的激活，并可進(jìn)一步增強(qiáng)RAGE表達(dá)，從而引起持續(xù)的細(xì)胞損傷和功能紊亂[4]。例如AGEs與單核巨噬細(xì)胞受體結(jié)合能抑制和影響單核巨噬細(xì)胞的殺菌能力。AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞RAGE相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)AGEs抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且與作用時(shí)間和濃度有關(guān)，這些變化影響內(nèi)皮細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中的作用。另外具有AGEs受體的細(xì)胞與AGEs結(jié)合后，可促使許多細(xì)胞因子的合成和釋放，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1α(IL-1α)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-ⅠA(IGF-ⅠA)、血小板衍生長(zhǎng)因子(PDGF)、γ-干擾素(INF-γ)等，這些細(xì)胞因子除了促進(jìn)及參與AGE的分解外，還可干擾周圍組織細(xì)胞的若干功能，如細(xì)胞的趨化性、黏附性、增殖與分化、活化性以及凝固和屏障功能等，引起組織的炎性反應(yīng)、免疫功能異常及循環(huán)障礙的發(fā)生。

總之，AGEs造成的損傷呈時(shí)效和量效關(guān)系，且不同修復(fù)細(xì)胞對(duì)高糖和AGEs的耐受力不同，因而隨糖尿病病程進(jìn)展，不同組織細(xì)胞所表現(xiàn)的生物學(xué)行為的改變也有所不同[5]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)DM大鼠表皮組織變薄,表皮細(xì)胞層次欠清晰,部分表皮缺乏復(fù)層排列。真皮層膠原排列紊亂，部分膠原可見變性、斷裂，膠原變性區(qū)域可見慢性炎性細(xì)胞局灶性浸潤(rùn)。這完全改變了正常皮膚清晰的表皮復(fù)層結(jié)構(gòu)、豐富且呈典型編織狀的膠原排列等形態(tài)結(jié)構(gòu)，糖尿病皮膚組織學(xué)改變直接導(dǎo)致了皮膚組織功能的改變，使糖尿病皮膚變薄、增加了易損性，以及糖尿病皮膚傷口愈合障礙。

1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑（TIMPs）

MMPs是一組Zn2+依賴的內(nèi)肽酶，是降解細(xì)胞外基質(zhì)的一類重要蛋白水解酶,目前發(fā)現(xiàn)了30多種，由皮膚全層細(xì)胞以及多種炎性反應(yīng)細(xì)胞分泌。TIMPs共有4個(gè)成員，是MMPs的內(nèi)源性抑制劑，通過與MMPs的催化區(qū)可逆性結(jié)合，抑制MMPs的活性。TIMPs主要由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞合成分泌,具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)更新、抑制血管化、促細(xì)胞分裂、改變細(xì)胞形態(tài)等生物學(xué)功能[6]。糖尿病皮膚未受損時(shí) MMPs和TIMPs的表達(dá)已經(jīng)存在異常，MMPs分泌增強(qiáng)，TIMPs的量嚴(yán)重不足，這種比例失衡使基質(zhì)的合成和降解紊亂，導(dǎo)致基質(zhì)的功能不能正常發(fā)揮[7-8]。朱平等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠皮膚MMP-9明顯升高，而其抑制劑TIMP-1卻并沒相應(yīng)增高，二者比值的明顯升高使MMP-9生物學(xué)活性抑制減弱，導(dǎo)致糖尿病鼠皮膚膠原排列稀疏、腫脹變性、間距增寬。Brandner等[6]發(fā)現(xiàn)糖尿病皮膚MMP-2/TIMP-2比值也明顯升高，同樣可能是糖尿病皮膚膠原含量減少，真皮結(jié)構(gòu)變薄的生物學(xué)機(jī)制之一。

1.3 生長(zhǎng)因子類 目前發(fā)現(xiàn)，多肽類外源性生長(zhǎng)因子如表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、PDGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等在改善糖尿病創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮重要作用[10]。EGF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、上皮細(xì)胞的分化與增殖及刺激前I型膠原表達(dá)，同時(shí)刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生和保持肉芽組織濕潤(rùn)，加快傷口愈合。糖尿病患者AGEs水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的正常相互作用發(fā)生改變[11]，抑制單核巨噬細(xì)胞功能，分泌EGF的能力下降[12]。FGF是組織血管化的主要調(diào)控因子，可促進(jìn)真皮FBs生長(zhǎng)、增殖、遷移，協(xié)調(diào)膠原的合成與代謝，有助于傷口愈合[13]。PDGF可促進(jìn)FBs膠原合成，抑制糖尿病來源皮膚FBs MMP-9和MMP-13的表達(dá)，在加快傷口愈合過程中具有重要意義[14]。糖尿病大鼠皮膚中PDGF-BB表達(dá)量明顯下降，抑制AGEs生成可使蛋白激酶C磷酸化并恢復(fù)PDGF-BB的表達(dá)。與此同時(shí)，高糖環(huán)境可使皮膚細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生抵抗性，共同造成糖尿病皮膚的隱形損害。

1.4 炎性反應(yīng) 不少學(xué)者認(rèn)為，在相仿的年齡、性別和環(huán)境下，糖尿病患者對(duì)感染的易感性，要比非糖尿病者多。實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病患者的白細(xì)胞的趨化性和活動(dòng)性比非糖尿病患者要低以及糖尿病患者的多形核白細(xì)胞的殺菌能力下降。同時(shí)高血糖能減弱白細(xì)胞的吞噬作用和粒細(xì)胞的粘附作用。有關(guān)糖尿病患者單核細(xì)胞的研究報(bào)告，AGEs能上調(diào)炎性介導(dǎo)因子，如TNF-α、IL-1β和前列腺素E2。同時(shí)增高的TNF-α和IL-1β進(jìn)而引起MMP-2的增加[6]。TNF-α僅可下調(diào)人皮膚TIMP-1，繼而上調(diào)活性形式的MMP-9[15]，造成兩者比例失衡，使膠原合成減少，細(xì)胞分裂障礙等，真皮結(jié)構(gòu)變薄，抵抗外界撞擊和免疫抵抗能力下降。

1.5 P物質(zhì) P物質(zhì)是含有固定氨基酸肽鏈末端結(jié)構(gòu)的11肽，是一種促有絲分裂源和神經(jīng)營養(yǎng)因子，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。局部皮膚中的感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）大部分在脊髓背側(cè)神經(jīng)節(jié)合成,然后由軸漿運(yùn)輸至感覺神經(jīng)纖維末梢貯存；少部分由組織細(xì)胞自身合成。P物質(zhì)在組織代謝及修復(fù)過程中扮演重要的角色：可促進(jìn)多種細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分裂和增殖以及細(xì)胞DNA的合成，維持皮膚組織的完整性；調(diào)節(jié)組織細(xì)胞分泌合成多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而保持皮膚感覺神經(jīng)的完整性[16-17]。研究表明P物質(zhì)在糖尿病大鼠局部皮膚含量減少，提示其可能與糖尿病皮膚的病理改變有關(guān)[18]。

2 糖尿病皮膚病變的研究方法

2.1 皮膚厚度、層次、膠原、基底膜等結(jié)構(gòu)的變化 采用HE染色和Masson染色來顯示皮膚厚度、層次、膠原、基底膜等結(jié)構(gòu)的變化，采集的組織塊在10%的甲醛中進(jìn)行處理，制備組織切片，對(duì)其HE染色后觀察皮膚結(jié)構(gòu)的變化。組織切片進(jìn)行Masson染色后，在光學(xué)顯微鏡40倍下采用顯微鏡測(cè)微尺測(cè)定皮膚真皮和表皮的厚度。

2.2 皮膚組織糖含量的測(cè)定 新鮮組織凍存于-70℃，取凍存的皮膚組織塊，冰浴下剪碎，加入預(yù)冷的 20 g/L ZnSO4+0.24 mol/L Ba（OH）2溶液 1.5 mL，勻漿（轉(zhuǎn)速16000 r/min，勻漿時(shí)間為15 s/次，間隙15 s，重復(fù) 8～10次）。4℃ 4000 r/min離心 15 min，上清液計(jì)量后，通過Beckman生化自動(dòng)分析儀檢測(cè)糖濃度，再換算成每克皮膚組織的糖含量。

2.3 皮膚組織AGEs測(cè)定 冰凍皮膚組織稱重后，加9倍等滲鹽水制成10%的勻漿，離心半徑18 cm、轉(zhuǎn)速3500 r/min離心10 min，按羥脯氨酸試劑盒操作，計(jì)算羥脯氨酸含量來反映膠原含量，通過糖基化膠原蛋白的熒光自顯影檢測(cè)皮膚組織AGEs的含量。利用抗AGEs單克隆抗體，采用免疫組化方法在光學(xué)顯微鏡下顯示皮膚組織AGEs蓄積的部位和程度。

2.4 表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞增殖周期檢測(cè) 新鮮標(biāo)本離體后，剪去皮下組織，修剪成0.5 cm×1.0 cm大小的皮塊，經(jīng)過消化、表皮與真皮分離、離心、洗滌、過濾、去除RNA、顯色等步驟，通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)表皮及真皮細(xì)胞增殖周期。用Lysis軟件分析細(xì)胞周期。

2.5 皮膚組織堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)及其糖基化的免疫熒光檢測(cè) 取皮膚組織石蠟切片，經(jīng)脫蠟、水合、室溫孵育及抗原修復(fù)后，按照試劑盒說明進(jìn)行免疫熒光染色，用免疫熒光顯微鏡觀察。bFGF主要在胞核和胞漿中表達(dá)，呈綠色熒光，AGEs在胞漿和胞膜有廣泛表達(dá)，另在膠原中亦有少量表達(dá)，呈紅色熒光。

2.6 SP物質(zhì)的檢測(cè) 測(cè)定皮膚組織SP含量，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)雙抗體夾心法，加樣步驟參照試劑盒說明。觀察SP陽性神經(jīng)纖維及細(xì)胞分布情況時(shí)，可取新鮮皮膚組織制備20 μm厚的恒冷箱切片，丙酮固定15 min,室溫干燥后置-20℃冰箱密閉保存。免疫組化染色采用SABC法，DAB顯色，免疫熒光顯微鏡進(jìn)行觀察。

3 糖尿病皮膚病變的臨床類型、特點(diǎn)及治療

3.1 糖尿病特有的皮膚損害

3.1.1 脛前色素斑 據(jù)報(bào)道為糖尿病最常見的皮膚表現(xiàn)，多見于脛骨前方，也見于前臂、股下部前方、腳部，易出現(xiàn)于骨性突起上面。早期的皮損是小的、平頂?shù)?、暗紅色的無痛性丘疹，數(shù)周以后，皮損發(fā)展為不規(guī)則的萎縮性色素沉著斑，散在或集群分布，數(shù)目不等，累及雙側(cè)但不對(duì)稱。病變經(jīng)1~2年往往可自愈，愈后表皮萎縮，遺留色素沉著。主要是控制血糖，進(jìn)行一般治療。

3.1.2 糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死（NLD） NLD皮損好發(fā)于下肢脛骨周圍及踝部，偶見于大腿、膝內(nèi)側(cè)及足部。典型的表現(xiàn)為脛前邊界清楚的卵圓型斑塊，中央表皮萎縮稍凹陷，呈黃色。皮膚損害是雙側(cè)多發(fā)的，大約35%可見到潰瘍，皮損部位出現(xiàn)瘙癢、感覺遲鈍或疼痛，約1/5的皮損3~4年后可自然緩解。其治療主要控制糖尿病、低脂飲食，維生素E 250 mg/d口服，局部可予類固醇激素類藥膏涂拭，或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)類固醇激素。

3.1.3 糖尿病性水皰?。˙D） 多發(fā)生于嚴(yán)重糖尿病患者，好發(fā)于手足背和四肢，常突然發(fā)生，可自毫米到數(shù)厘米直徑大小，皰液清亮，邊緣清楚，皰周圍皮膚正常，無明顯自覺癥狀，易破潰。根據(jù)裂隙發(fā)生的部位，水皰分為3種類型，最常見的為自發(fā)產(chǎn)生的非瘢痕性水皰，其次為糖尿病性出血性水皰，其裂隙發(fā)生在真、表皮交界處。第3種水皰為多發(fā)性非瘢痕性水皰，裂隙位于透明層[19]。加強(qiáng)局部處理，保持局部不發(fā)生感染。（1）較小的水皰，局部可涂龍膽紫，不必弄破。（2）較大的水皰，在消毒后用無菌注射器抽出液體，再行局部加壓包扎，定期更換敷料。（3）大皰性皮損患者先用無菌注射器抽取皰內(nèi)滲液，外敷浸有0.5%碘伏無菌紗布，使之保持完整，防止破潰。

3.1.4 糖尿病性硬腫病 主要發(fā)生于頸及肩背部，皮膚呈淡紅或蒼白，表面有光澤、實(shí)質(zhì)性的非凹陷性腫脹，并呈桔皮狀外觀，皮膚明顯增厚，皮損發(fā)展到一定程度后可消退，不留痕跡，但可復(fù)發(fā)。給予尿素軟膏外涂。也可局部注射糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸，局部進(jìn)行按摩、熱療、蠟療。

3.2 皮膚感染性疾病 感染是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，包括細(xì)菌、真菌、病毒等病原體感染，國內(nèi)一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，2型糖尿病患者皮膚病變中感染所占比例最大（45.9%），其中真菌感染81.44%，病毒感染為14.09%，細(xì)菌感染為4.47%。糖尿病易并發(fā)感染主要是由于血糖控制不良、局部皮膚脫水、白細(xì)胞趨化和吞噬功能減弱、代謝紊亂、皮膚細(xì)小血管損害、周圍神經(jīng)病變以及淋巴細(xì)胞減少等致機(jī)體抵抗力下降，尤其在高血糖和酮癥酸中毒時(shí)更易發(fā)生感染[20]。（1）真菌感染：可用制霉菌素、克霉唑或二性霉素B配成外用藥治療皮膚念珠菌病。（2）化膿性感染：對(duì)于初期的癤、毛囊炎，在其頂部涂安爾碘消毒劑、外用10%魚石脂軟膏、紅霉素軟膏、莫匹羅星軟膏等；對(duì)于多發(fā)性癤、毛囊炎，必要時(shí)外科切開引流，清除壞死組織。（3）帶狀皰疹：局部皮膚要保持清潔，避免繼發(fā)感染；靜脈用利巴韋林、阿昔洛韋抗病毒；外涂硫黃爐甘石洗劑或無環(huán)鳥苷霜。

3.3 降糖藥物治療時(shí)的皮膚反應(yīng) 磺脲類降糖藥物可引起泛發(fā)性紅斑、彌漫性剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松懈癥等；反復(fù)應(yīng)用胰島素可致局部脂肪萎縮、環(huán)狀肉芽腫、扁平苔蘚等，胰島素還可引起局部過敏反應(yīng)，如紅斑、瘙癢、注射部位的硬結(jié)等。此外，糖尿病患者還有其他的皮膚病變，例如黃色瘤、全身性瘙癢癥、胡蘿卜素血癥、紫癜、色素性紫癜性皮膚病、濕疹、糖尿病無汗癥和發(fā)汗異常等。對(duì)于此類反應(yīng)主要是對(duì)癥治療，盡量減輕副反應(yīng)的損害。

綜上所述，糖尿病患者出現(xiàn)皮膚病變的范圍廣，病因復(fù)雜，長(zhǎng)期高血糖及晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎性反應(yīng)、生長(zhǎng)因子改變等參與形成皮膚病變，尤其是晚期糖基化終產(chǎn)物水平的升高導(dǎo)致組織細(xì)胞生物學(xué)行為的改變，進(jìn)而引起一系列皮膚結(jié)構(gòu)與功能的改變。但是其發(fā)病機(jī)制仍不是很清楚，需要進(jìn)一步的研究和探討。

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