胡 蘋(píng)，李玉平

（上海市肺科醫(yī)院藥劑科，上海 200433）

藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）-藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, PD）聯(lián)合模型是將PK與PD緊密結(jié)合，用于研究藥理效應(yīng)隨時(shí)間變化規(guī)律的一種模型。此模型可應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)的臨床前和臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段。本文介紹了該領(lǐng)域的一些概念和國(guó)內(nèi)外研究概況，包括：效應(yīng)室理論和Hill’s方程，PK-PD聯(lián)合模型的屬性，常用計(jì)算程序，應(yīng)用及國(guó)內(nèi)外研究實(shí)例。

PK是定量研究藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)，PD是定量地研究藥物的藥理效應(yīng)隨濃度變化規(guī)律的科學(xué)，長(zhǎng)期以來(lái)，二者被認(rèn)為是兩門(mén)分離的學(xué)科。藥物的藥理效應(yīng)是我們最關(guān)注的內(nèi)容，許多藥物藥效過(guò)程很復(fù)雜，PK雖然提供了藥物的體內(nèi)行為，但不能提供藥效信息，這就需要將PK與PD的結(jié)合。近年來(lái)，PK-PD聯(lián)合模型能定量描述藥物的效應(yīng)-時(shí)間過(guò)程，還能解釋造成這種效應(yīng)-時(shí)間過(guò)程的原因[1]。通常PK提供的是血液中藥物濃度的變化，但藥物的作用部位一般不是血液。藥物從血液分布到作用部位需要一定時(shí)間，這就導(dǎo)致了藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化[2]。因此，建立PK-PD結(jié)合模型的意義不言而喻。

1 Sheiner效應(yīng)室理論與Hill's方程

根據(jù)藥效滯后于血藥濃度的現(xiàn)象，Sheiner等提出了效應(yīng)室理論[3]。該理論認(rèn)為：效應(yīng)室（作用部位）是以一級(jí)動(dòng)力學(xué)與中央室連接的假想室；出現(xiàn)藥效滯后是由于藥物從中央室分布到效應(yīng)室需要一定的時(shí)間；從中央室分布到效應(yīng)室的藥量與實(shí)際給藥量相比極小，它的存在對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響可忽略不計(jì)。

PD模型有：線性模型、對(duì)數(shù)模型、米氏方程和Hill’s方程，然而Hill’s方程覆蓋了前3個(gè)模型，所以應(yīng)用最多。表達(dá)如下：

其中E0為基礎(chǔ)藥理效應(yīng)值；Em為最大藥效強(qiáng)度的增量；EC50為藥效強(qiáng)度達(dá)最大藥效強(qiáng)度一半時(shí)的藥物濃度；r為形狀因子，一般在1附近變化，主要影響曲線斜率，當(dāng)r=1時(shí)，Hill’s方程就等于米氏方程，Ce為藥效部位的藥物濃度。

將估算得到的PK參數(shù)固定，擬合出Ce，并代入方程，根據(jù)測(cè)得的藥效數(shù)據(jù)可估算出方程中相應(yīng)參數(shù)。

2 PK-PD模型的屬性

2.1 直接連接或間接連接模型

直接連接模型（Direct link mode1）是假設(shè)中央室和藥物作用部位直接相連，且兩者中的藥物濃度可迅速平衡，故可用血藥濃度直接作為PD模型中的Ce，藥物濃度和效應(yīng)最大值同時(shí)出現(xiàn)，效應(yīng)濃度曲線沒(méi)有滯后。

如果藥物從中央室向作用部位的分布需要一定時(shí)間，作用部位的藥物濃度變化滯后于中央室藥物濃度（血藥濃度）變化，導(dǎo)致藥效的變化也滯后于血藥濃度的變化。此類藥物，可根據(jù)Sheiner提出的效應(yīng)室理論，建立間接連接模型（Indirect link mode1），以效應(yīng)室（Effect compartment）藥物濃度Ce輸入PD模型。

兩種模型中，藥物效應(yīng)均與作用部位濃度直接相關(guān)，只是血藥濃度與作用部位濃度的相關(guān)性不同。

2.2 直接效應(yīng)或間接效應(yīng)模型

直接效應(yīng)（Direct response）和間接效應(yīng)（Indirect response）是根據(jù)藥效與藥物的直接作用的相關(guān)性來(lái)區(qū)分的。當(dāng)藥效是由藥物直接引起的，則為直接效應(yīng)模型。當(dāng)給藥后通過(guò)影響一系列受體或酶等物質(zhì)的水平才能起效時(shí)，因體內(nèi)物質(zhì)水平的變化需要時(shí)間，藥效的出現(xiàn)將滯后于藥物濃度的變化，此時(shí)適用間接效應(yīng)模型。

前節(jié)的直接連接和間接連接模型的分類模式是從藥物分布是否存在滯后的角度，而本節(jié)的直接反應(yīng)和間接反應(yīng)模型則是從藥物的作用機(jī)制的角度。有時(shí)兩種模型可以根據(jù)需要與內(nèi)部機(jī)制聯(lián)合使用。

2.3 時(shí)間變化或時(shí)間恒定模型

如果藥效只取決于作用部位的藥物濃度，藥效學(xué)參數(shù)保持恒定，則為時(shí)間恒定模型；若在作用部位藥物濃度相同的情況下，不同時(shí)間的藥效不同，則為時(shí)間變化模型。時(shí)間變化藥效學(xué)需要用耐受模型和敏感模型來(lái)描述，抗生素藥效學(xué)研究常常會(huì)遇到這種狀況。

（1）耐受模型：盡管效應(yīng)部位的藥物濃度恒定，但是藥物效應(yīng)卻會(huì)下降，效應(yīng)對(duì)濃度作圖會(huì)出現(xiàn)一滯后環(huán)。在最大效應(yīng)模型中，假如受體下調(diào)，最大效應(yīng)隨時(shí)間減低，假如受體脫敏，E50會(huì)隨時(shí)間而增大。

（2）敏感模型：當(dāng)效應(yīng)部位的藥物濃度恒定時(shí)藥物效應(yīng)卻隨時(shí)間而增加，這時(shí)效應(yīng)對(duì)濃度作圖會(huì)出現(xiàn)一滯后環(huán)。僅僅分析單劑量的濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)不能準(zhǔn)確地識(shí)別，只有在多劑量或穩(wěn)態(tài)情況下才能解析這種過(guò)程。

3 常用計(jì)算程序

常用的運(yùn)算程序包括WinNonLin、NONMEM、ADAPTII等，它們或具有PD模型，或具有PK-PD模型，其中以NONMEM最適合進(jìn)行群體PK-PD的解析。

4 PK-PD聯(lián)合模型的應(yīng)用

4.1 臨床前藥物評(píng)價(jià)

可用于建立給藥劑量、血藥濃度和藥效或毒性間的定量關(guān)系，計(jì)算PK-PD參數(shù)，研究化合物的有效性和安全性，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供參考。PK-PD結(jié)合模型也可用于評(píng)價(jià)劑型和給藥系統(tǒng)，為以后臨床劑型和給藥方案提供指導(dǎo)；估算生物利用度和藥物間相互作用；評(píng)價(jià)長(zhǎng)期用藥是否產(chǎn)生耐藥性等。

4.2 在藥物開(kāi)發(fā)臨床試驗(yàn)中的作用

在藥物開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)階段，PK-PD聯(lián)合模型可用于評(píng)價(jià)藥效與代謝物的關(guān)系；年齡和疾病對(duì)藥效學(xué)的影響；預(yù)測(cè)藥物產(chǎn)生的副作用以及臨床試驗(yàn)的模擬等。

同時(shí)，基于機(jī)制的PK-PD聯(lián)合模型在藥物的研發(fā)[4-5]過(guò)程中起到了越來(lái)越重要的作用。

5 近年研究實(shí)例

抗癲癇藥物苯妥英鈉對(duì)顱內(nèi)手術(shù)病人使用的羅庫(kù)溴銨（一種骨骼肌松弛藥物，作為全身麻醉的輔助劑進(jìn)行常規(guī)的氣管內(nèi)插管，并使骨骼肌在手術(shù)或機(jī)械呼吸時(shí)放松，以便于手術(shù)操作及提高機(jī)體的氣體交換）的PK及PD的影響[6]。苯妥英鈉對(duì)骨骼肌松弛藥的神經(jīng)肌肉阻斷作用的影響已有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，但研究較為淺薄，不能從PK及PD的機(jī)制方面加以定量闡述。本研究的目的在于從PK及PD的機(jī)制方面定量描述苯妥英鈉使用與否對(duì)羅庫(kù)溴銨的藥理作用的影響。作者搜集21位接受顱內(nèi)手術(shù)患者，所有患者均使用羅庫(kù)溴銨，其中10位患者合并使用苯妥英鈉。使用NONMEM軟件建立、評(píng)價(jià)及驗(yàn)證PK-PD模型。結(jié)果表明，苯妥英鈉能夠增加羅庫(kù)溴銨的清除率（從0.26到0.75），但是對(duì)其它PK及PD參數(shù)并無(wú)影響。從而從PK機(jī)理方面解釋了苯妥英鈉對(duì)羅庫(kù)溴銨的影響。

特布他林（Terbutaline）是一種選擇性β2受體激動(dòng)劑，由于肝中表達(dá)這種受體，故可作用于肝臟增加肝糖輸出，進(jìn)而提高血糖。特布他林的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為符合二室模型。靜脈滴注硫酸特布他林1 h后停止，由于藥物的作用部位為血流豐富的肝臟，故可以認(rèn)為中央室和效應(yīng)室間的藥物濃度可迅速達(dá)到平衡。血糖的提高會(huì)刺激胰島素的分泌，胰島素分泌的增加又會(huì)提高機(jī)體對(duì)血糖的利用，從而降低血糖，其PK-PD模型框圖（圖1）[8]。

圖1 PK-PD模型框圖

對(duì)于藥物動(dòng)力學(xué)解析較為常規(guī)，這里不再贅述。將獲得的藥物動(dòng)力學(xué)模型與參數(shù)值固定，擬合生成血藥濃度，代入藥效動(dòng)力學(xué)模型中，根據(jù)藥效強(qiáng)度求算藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

藥效動(dòng)力學(xué)模型中的微分方程可以寫(xiě)為：

Cp=血漿藥物濃度；G=血漿葡萄糖濃度mg/dL；G0=基礎(chǔ)葡萄糖濃度；I=血漿胰島素濃度（μU/mL）；I0=基礎(chǔ)胰島素濃度；Kin1=葡萄糖產(chǎn)生速率；Kin2=胰島素產(chǎn)生速率；Kout1=葡萄糖分布速率常數(shù)；Kout2=胰島素分布速率常數(shù)。

本階段需要擬合的參數(shù)有S1、S2、S3、Kin1、Kout1、Kin2、Kout2，S1越大，藥物的作用強(qiáng)度越大；S2與S3有相似的功能；Kin1與Kin2反映機(jī)體單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生葡萄糖及胰島素的量，而Kout1與Kout2反映機(jī)體利用葡萄糖及胰島素的速率。可使用NONMEM軟件對(duì)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算和評(píng)估。限于篇幅，此例只作原理及過(guò)程說(shuō)明。對(duì)藥物的作用機(jī)制研究越透徹，PK-PD模型就越接近真實(shí)，對(duì)藥物在體內(nèi)效應(yīng)的預(yù)測(cè)就越理想。

丹參酮對(duì)大鼠血漿中高半胱氨酸的雙向作用[9]，基于此，Yuancheng Chen等[10]建立了基于機(jī)制的丹參酮的PK-PD模型，以表述及預(yù)測(cè)藥物的雙向作用。丹參酮對(duì)血漿中的高半胱氨酸具有降低作用，而其提高作用是由丹參酮的甲基化代謝物[11]引起的。模型化和仿真的結(jié)果表明：提高作用發(fā)生于降低作用之前，但降低作用比提高作用表現(xiàn)出了更強(qiáng)的劑量依賴性；模型使復(fù)雜的藥理作用過(guò)程被簡(jiǎn)化成兩步；在正常大鼠中，長(zhǎng)期給予丹參酮并不能影響高半胱氨酸的水平，但如果同時(shí)給予蛋氨酸的話，則能明顯降低高半胱氨酸的量，這與以前文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。這些可為多酚類藥物對(duì)高半胱氨酸的影響研究提供一個(gè)范例。

6 結(jié)論

綜上所述，PK-PD聯(lián)合模型研究，無(wú)論是對(duì)臨床前的藥物開(kāi)發(fā)還是臨床合理用藥，都有非常重要的意義。特別是根據(jù)受體原理研究出的基于機(jī)制的PK-PD聯(lián)合模型，將使PK-PD結(jié)合模型越來(lái)越完善，在未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)中PK-PD結(jié)合研究必將更充分地發(fā)揮其重要作用并加速藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。

[1] Derendof H.Modeling of pharmacokinetic/pharmaco dynamic (PK-PD)relationships: concepts and perspectives[J].Pharm Res,1999,16(2):176-185.

[2] Derendorf H.Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic modeling in drug research and development[J].J Clin Pharmacol,2000,40(12):1 399-1 418.

[3] Sheiner LB.Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmaco- dynamics: Application to d-tubocurarine[J].Clin Pharmacol Tther,1979,25:358-379.

[4] 凌樹(shù)森.治療藥物監(jiān)測(cè)新理論與新方法[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2002:106-132.

[5] Ryosei LK.Mechanism-Based PKPD projections in Exploratory Drug Develop ment[J].Drug Metab Pharmacokinet,2009,24:1-2.

[6] Juan Fernández-Candil.Pharmacokinetic–pharmacodynamic modeling of the influence of chronic phenytoin therapy on the rocuronium bromide response in patients undergoing brain surgery[J]. Eur J Clin Pharmacol,2008,64:795-806.

[7] Richard A.Cisatracuriuminduced neuromuscular blockade is affected by chronic phenytoin or carbamazepine treatment in neurosurgical patients[J].Anesth Analg,2005,100:538-544.

[8] John J,Lima.Modeling the metabolic effects of terbutaline in β2-adrenergic receptor diplotypes[J].Clinical Pharmacology & Therapeu tics,2004,2004,76(1):27.

[9] Cao YG.Beneficial effects of danshensu, an active component of Salvia miltiorrhiza,on homocysteine metabolism via the transsulphuration pathway in rats[J].Br J Pharmacol,2009,10:1 476-1 485.

[10] Chen YC.Mechanism-Based Pharmacokinetic-Pharmaco dynamic Model ing of Bidirectional Effect of Danshensu on Plasma Homocysteine in Rats[J].J Pharm Res,2009,26:1 863-1 873.

[11] Zhang ZC.Metabolic analysis of four phenolic acids in rat by liquid chromategraphy-tandem mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2008,871:7-14.

[12] Sekiya A.Suppression of methionine-induced hyperhomocysteinemia by dietary eritadenine in rats[J].Biosci Biotechnol Biochem,2006,70:1 987-1 991.