張馨 高蕾 王銀玲 汪茂榮

CHB患者易進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。抗病毒是治療CHB的主要措施[2，3]。恩替卡韋能強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，其治療CHB的療效已得到廣泛的驗(yàn)證[4，5]。然而，由于肝硬化患者的肝臟儲(chǔ)備和合成功能下降，抗病毒的效果尚有待進(jìn)一步研究。我們對(duì)HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韋治療，取得一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料 2007年4月至2010年6月期間我科門診或住院的CHB患者34例（男30例，女4例，年齡22歲～59歲，平均年齡39歲，HbeAg陽性22例，HbeAg陰性12例，其中2例為拉米夫定耐藥）和乙型肝炎肝硬化患者24例（男性23例，女性1例，年齡36歲～79歲，平均年齡43歲，HbeAg陽性15例，HbeAg陰性9例，其中1例為拉米夫定耐藥。Child-Pugh A級(jí)18例，B級(jí)6例）。診斷符合2000年西安全國(guó)病毒性肝炎和肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

二、治療方法 給予患者恩替卡韋（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg/d口服，并根據(jù)病情給予適當(dāng)?shù)谋８沃委?，觀察96周。

三、觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能、腎功能、血乳酸；常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBV M（羅氏Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀和羅氏試劑盒）；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法（美國(guó)ABI公司PCR儀）檢測(cè)HBV DNA定量（上海科華生物公司試劑盒，最低檢測(cè)下限為 500copies/ml）。

結(jié)果

一、病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答情況 見表1、2。

表1 恩替卡韋治療34例CHB患者肝功能和HBV DNA的變化（）

表1 恩替卡韋治療34例CHB患者肝功能和HBV DNA的變化（）

與治療前比，①P<0.05

基線 12W 24W 48W 96W TBil（μmol/L）39.54±31.5630.20±19.1127.86±18.2726.30±17.6435.11±30.26 ALT（U/L） 136.11±150.36 36.35±17.50① 35.35±12.32 33.82±9.87 26.53±7.13 AST（U/L） 119.47±108.12 48.12±28.70① 38.94±12.85 38.00±12.99 28.80±7.58 ALB（g/L） 35.22±7.58 41.58±6.43 42.45±9.21 42.67±8.51 44.99±6.40 GGT（U/L） 105.22±75.89 80.80±71.59① 50.37±40.93 37.35±17.08 28.87±11.16 INR 1.08±0.24 0.98±0.17 1.11±0.23 1.06±0.19 1.06±0.18 AFP（μg/L） 69.44±56.43 44.82±28.13 10.07±8.64 7.62±5.07 4.14±2.53①Child-Pugh 計(jì)分 6.30±1.22 5.90±1.17 5.75±1.07 5.65±1.04 5.48±1.02 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率 ---- 72.73%（16/22） 81.82%（18/22） 81.82%（18/22） 90.91%（20/22）

表2 恩替卡韋治療24例乙型肝炎肝硬化患者肝功能和HBV DNA變化情況（）

表2 恩替卡韋治療24例乙型肝炎肝硬化患者肝功能和HBV DNA變化情況（）

與治療前比，①P<0.05

基線 12W 24W 48W 96W TBil（μmol/L）57.65±21.4519.34±6.28①17.57±5.5613.69±4.7015.84±4.23 ALT（U/L） 230.2±101.57 30.92±17.55① 35.14±15.64 27.00±16.71 25.69±16.50 AST（U/L） 198.02±82.11 45.28±12.43① 36.07±13.35 24.12±9.32 21.15±4.87 ALB（g/L） 43.64±6.33 46.81±3.38 46.81±3.38 46.90±5.78 46.78±6.24 ALT復(fù)常率 ---- 92% 96% 100% 100%AFP（μg/L） 79.80±42.23 9.89±8.67 4.28±2.39 3.04±1.05 2.17±1.05 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率 ---- 61.76%（21/34） 82.35%（28/34） 94.12%（32/34） 94.12%（32/34）

二、血清學(xué) 治療96周后，22例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中有8例（36.36%）出現(xiàn)HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換。15例HBeAg陽性的乙型肝炎肝硬化患者在治療96周后，4例患者（26.67%）出現(xiàn)HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換。

三、血乳酸水平 所有患者均動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血乳酸水平，僅2例患者出現(xiàn)血乳酸一過性輕度升高（2倍正常值水平以內(nèi)），未予停藥，隨后恢復(fù)正常。

四、不良反應(yīng) 治療期間未發(fā)生與應(yīng)用恩替卡韋有關(guān)的重大不良反應(yīng)。所有患者嚴(yán)密檢測(cè)腎功能和血液學(xué)變化，未發(fā)現(xiàn)因藥物引起腎損害和血液學(xué)明顯變化。

討論

對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療通過抑制病毒復(fù)制，改善肝臟功能，能提高患者的生存質(zhì)量[4]。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的核苷（酸）類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。應(yīng)用拉米夫定長(zhǎng)期治療耐藥發(fā)生率較高，且耐藥后常伴有肝炎的復(fù)發(fā)[7]。恩替卡韋可迅速使患者血清HBV DNA降至檢測(cè)限以下，且耐藥率低。恩替卡韋被認(rèn)為是當(dāng)前治療失代償期乙型肝炎肝硬化的較好選擇[8，9]。Schiff等[10]分析了 3個(gè)大型的恩替卡韋治療CHB1年的臨床試驗(yàn)，其中245例進(jìn)展性肝纖維化/肝硬化患者治療1年的病毒學(xué)應(yīng)答率與CHB相似。Shim等[11]報(bào)道70例失代償肝硬化患者應(yīng)用恩替卡韋治療1年，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)/血清轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率與代償期肝硬化組相似。

本組34例CHB和22例乙型肝炎肝硬化患者在接受恩替卡韋治療12周后病情出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，在治療96周時(shí)無耐藥現(xiàn)象發(fā)生。6例治療前Child-Pugh B級(jí)患者改善為A級(jí)。本組3例拉米夫定耐藥患者改用恩替卡韋治療后，療效仍然很滿意。

核苷類似物能影響宿主細(xì)胞DNA聚合酶的活性，特別是線粒體DNA聚合酶的活性，從而導(dǎo)致對(duì)線粒體的毒性，臨床上可出現(xiàn)高乳酸血癥和乳酸酸中毒等不良反應(yīng)。其臨床表現(xiàn)為疲乏不適、惡心、嘔吐、呼吸急促，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝功能衰竭、心律不齊甚至死亡。在本組觀察中，我們動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了所有患者，僅2例患者出現(xiàn)一過性血乳酸輕度升高，因患者未出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)，我們并未停藥，而血乳酸隨后逐漸恢復(fù)正常，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸酸中毒。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2006，9（1）:8-18.

[2]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50:227-242.

[3]LOK ASF，MCMAHON BJ.Chronic hepatitis B:update2009[J].Hepatology，2009，50:1-36.

[4]GISH R G，LOK A S，CHANG TT，et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2007，133:1437-1444.

[5]YAO G B，CHEN C，LU W，et al.Virologic，serologic，and biochemical outcomes through 2 years of treatment with entecavir and lamivudine in nucleoside naive Chinese patients with chronic hepatitis B:a randomized，multicenter study[J].Hepatol Int，2008，2:486-493.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].傳染病信息，2000，13:141-150.

[7]ZHANG FK.Lamivudine treatment of decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5:10-15.

[8]TENNEY DJ，ROSE RE，BALDICK CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside naive patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology，2009，49:1503-1514.

[9]FONTANA RJ.Entecavir in decompensated HBV cirrhosis:The future is looking brighter[J].J Hepatol，2010，52:147-149.

[10]SCHIFF ER，SIMSE KH，LEE WM，et al.Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis[J].Am J Gastroenterol，2008，103:2776-2783.

[11]SHIM JH，LEEH C，KIM K M，et al.Efficacy of entecavir in treatment naive patients with hepatitis B virus related decompensated cirrhosis[J].J Hepatol，2010，52:176-182.