鄒桂舟 葉 珺 郜玉鋒 余鑫之

活動性乙型肝炎肝硬化的5年生存率為14%～16%。《2004年拉米夫定臨床應用專家共識》已建議應用拉米夫定（LAM）治療慢性乙型肝炎和肝炎肝硬化患者[1]。但LAM變異率高，YMDD變異在治療6個月后開始出現(xiàn)且逐年增高[2]，對活動性肝炎肝硬化的治療受到很大限制[3]。阿德福韋酯（ADV）抗病毒作用較弱，起效慢，但HBV耐藥率低，對LAM耐藥株有效，主要應用于出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙型肝炎治療，亦可用于慢性乙型肝炎的初始治療[4，5]。LAM停藥后反彈和耐藥是抗HBV治療過程中非常棘手的問題，國外研究認為，聯(lián)合用藥是解決這些問題的一種選擇[6，7]。我們應用LAM聯(lián)合ADV治療活動性乙型肝炎肝硬化患者96例，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、病例選擇 選取2007年12月至2008年12月門診及住院的活動性乙型肝炎肝硬化患者96例，男性72例，女性24例，年齡19～65歲，平均年齡48.2±5.6歲。所有病例診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化的診斷標準[8]。排除HAV、HCV、HDV和HEV重疊感染、合并酒精性肝硬化、伴有肝腎綜合征和心、腦、腎疾患的患者。按Child-Pugh分級，治療組B級31例，C級17例；對照組B級32例，C級16例。所有病例HBV DNA均陽性。治療前均簽署知情同意書。隨機分成治療組48例和對照組48例，兩組患者在性別、年齡、體重、身高、肝生化功能指標及血清HBV DNA等方面均無顯著性差異。

二、治療方法 治療組：拉米夫定（葛蘭素史克公司）100mg/d聯(lián)合阿德福韋酯（葛蘭素史克公司）10mg/d口服；對照組：單用拉米夫定（葛蘭素史克公司）100mg/d口服，兩組療程均為96周以上。兩組肝功能明顯異常者加服護肝藥物。

三、觀察指標 采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物（上?？迫A生物制品公司）；采用定量聚合酶鏈反應法檢測HBV DNA（廈門安普利生物制品公司）；常規(guī)方法檢測生化指標、凝血酶原時間（PT）和凝血酶原活動度（PTA）等。

四、統(tǒng)計學處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗。P<0.05被認為有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、轉(zhuǎn)歸 LAM聯(lián)合ADV治療組96周病死率（10.41%，5/48）明顯低于對照組（22.91%，11/48，P<0.05）；LAM和ADV治療組患者發(fā)生上消化道出血3例，肝細胞癌3例，自發(fā)性腹膜炎1例，并發(fā)癥的發(fā)生率為14.56%（7/48）。對照組發(fā)生消化道出血6例，肝性腦病3例，自發(fā)性腹膜炎4例，肝腎綜合征1例，肝細胞癌3例，并發(fā)癥的發(fā)生率為35.4%（17/48，P<0.05）。

二、兩組患者生化指標的變化 見表1。

表1 兩組生化指標的變化（）

表1 兩組生化指標的變化（）

與治療前比，①P<0.05；與對照組比，②P<0.05

治療時間 例數(shù) ALT（U/L） SB（μmol/L） PTA（%） ALB（g/L）治療組 對照組治療前24周48周72周96周治療前24周48周72周96周48 325.3±279.3 113.6±82.3 28.9±9.3 26.6±7.548 143.2±66.4 62.9±35.2 36.7±8.5 28.8±7.346 59.4±31.6① 32.5±43.7① 58.9±5.7① 36.7±9.6①44 48.2±37.5 29.9±38.1 72.7±6.3 36.9±9.343 46.1±41.7①② 26.8±34.1①② 81.6±7.8①② 37.9±9.2①②48 319.7±257.1 109.1±93.1 27.9±9.6 26.8±7.747 167.4±46.4 76.8±53.3 35.6±7.3 28.2±7.444 89.3±38.7② 64.8±49.2② 45.1±7.7② 32.8±8.2②39 73.3±59.6 62.4±33.2 64.2±5.5 33.7±9.237 68.8±53.9② 52.8±43.4② 72.7±8.2② 34.7±8.9②

三、兩組患者治療后HBV DNA的變化 見表2。聯(lián)合組治療96周未見耐藥發(fā)生，而對照組48周和96周耐藥率分別為 22.72%（10/44）和 32.43%（12/37）。

表2 兩組患者治療后HBV DNA變化

四、兩組患者Child-Pugh評分的變化 見表3。治療者死亡5例，對照組死亡11例。

表3 兩組患者治療前后Child-Pugh評分的變化

討論

及時的抗病毒治療是延緩和阻止乙型肝炎肝硬化進展的重要手段[1，9]。本研究96例失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療結(jié)果顯示，治療組96周病死率明顯低于對照組；治療組患者在治療48周、96周后，肝功能指標和Child-Pugh計分均比對照組改善明顯；兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率有顯著性差異；治療組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比對照組顯著性提高；治療組96周未見耐藥發(fā)生，而對照組48周和96周耐藥率為22.72%和32.43%?；颊邔AM及ADV耐受性良好，未見明顯的不良反應，說明對于有病毒活動復制的活動性肝炎肝硬化患者，應用LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療較單用LAM能有效改善患者肝功能，提高生存率，降低耐藥率，與文獻報道一致［10］。

[1]拉米夫定臨床應用專家組.拉米夫定臨床應用專家共識（2004年版）[J]. 實用肝臟病雜志，2005，28（1）：60-64.

[2]姚光弼，崔振宇，姚集魯，等.國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的IV期臨床試驗 [J].中華肝臟病雜志，2003，11：103-108.

[3]魏來.拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的研究進展[J].中華肝臟病雜志，2005，13（1）：77-80.

[4]趙鴻，斯崇文，張躍新，等.國產(chǎn)阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性的雙盲隨機多中心臨床研究[J].中華傳染病雜志，2007，25：96－100.

[5]HADZIYANNIS SJ，TSSOPOULOS NC，HEATHCOTE EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].N Engl JMed，2005，352:2673-2681.

[6]MARCELLIN P.Advances in therapy for chronic hepatitis B[J].Semin Liver Dis，2002，22（suppl）：33-36.

[7]MARCELLIN P，ASSELAH T，BOYER N.Treatment of chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat，2005，12：333-345.

[8]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 實用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

[9]中華肝臟病學會肝纖維化學組.肝纖維化診斷及療效評估共識[J]. 中華肝臟病雜志，2002，5：327-328.

[10]LIAW YF，SUNG JJ，CHOW WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl JMed，2004，351：1521-1531.