莫偉斌 歐陽(yáng)婉愛(ài) 梁英杰 曹 陽(yáng)

在國(guó)外，干擾素治療慢性乙型肝炎已有近35年的歷史，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用也有25年的經(jīng)驗(yàn)[1]。1995年以前進(jìn)口干擾素占據(jù)市場(chǎng)，而那以后國(guó)產(chǎn)干擾素投放市場(chǎng)，并由于價(jià)格相對(duì)較低，應(yīng)用較為廣泛。我們應(yīng)用不同國(guó)產(chǎn)干擾素治療慢性乙型肝炎患者，比較了它們的抗病毒療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例選擇 選取2009年1月～2010年1月我科收治的180例慢性乙型肝炎患者，男性114例，女性66例，年齡16～45歲，平均年齡31.5±11.3歲。所有病例診斷符合2000年9月西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并符合下列條件：（1）乙型肝炎病史超過(guò) 6 個(gè)月；（2）HBsAg、HBeAg、HBcAb均陽(yáng)性，HBV DNA≥1×105拷貝/毫升；（3）ALT 升高超過(guò)正常值上限2倍，但低于正常值上限10倍，血清TSB≤34.2μmol/L；（4）半年內(nèi)未用過(guò)抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。排除其他病毒性肝炎、慢性肝病、失代償期肝病、甲狀腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。隨機(jī)將患者分為A、B、C3組，三組在性別、年齡、病程、病情分度及實(shí)驗(yàn)室檢查方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、治療方法 A組給予α-2b干擾素（安福隆，天津華立達(dá)生物工程有限公司）500萬(wàn)單位肌肉注射，隔日1次；B組予以α-2b干擾素（安達(dá)芬，安徽安科生物工程股份有限公司）600萬(wàn)單位肌肉注射，隔日1次；C組給予α-1b干擾素（賽若金，深圳科興生物工程有限公司）500萬(wàn)單位肌肉注射，隔日1次。3組療程均為12個(gè)月。3組在治療及隨訪期間均不用其他抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。

三、觀察項(xiàng)目 采用日本雅培公司生產(chǎn)的OLYMPUS-AU2700型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能（試劑由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供）；采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（試劑由Roche公司提供）；采用美國(guó)ABI7000型熒光定量PCR擴(kuò)增儀和熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法定量檢測(cè)HBV DNA水平（試劑由深圳匹基生物有限公司提供）；常規(guī)檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)（試劑由深圳匹基生物有限公司提供）。

四、療效評(píng)價(jià) ①完全應(yīng)答（complete response，CR）：HBeAg和HBV DNA同時(shí)陰轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)；②部分應(yīng)答（partial response，PR）：HBeAg或 HBV DNA一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)或ALT下降50%以上；③無(wú)應(yīng)答（non-response，NR）：HBeAg、HBV DNA 均未陰轉(zhuǎn)，ALT下降不到50%或肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)[2]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，率的比較用x2檢驗(yàn)。組間多重比較用Nemenyi法（多組間兩兩的軼和檢驗(yàn)）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、生化學(xué)應(yīng)答 見(jiàn)表1。

表1 3組患者TSB、AST和ALT復(fù)常率（%）的比較

二、病毒學(xué)應(yīng)答 見(jiàn)表2。

表2 3組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

三、血清學(xué)應(yīng)答 見(jiàn)表3。

表2 3組患者HbsAg和HbeAg陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

四、三組患者血清肝纖維化指標(biāo)的比較 見(jiàn)表4。

表4 三組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，）的比較

表4 三組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，）的比較

療程結(jié)束時(shí) 隨訪1年后例數(shù)HA PcⅢ Ⅳ-C LN HA PcⅢ Ⅳ-C Ⅳ-C A組6061±2487±2244±1190±2363±2486±2246±1488±20 B組6060±2785±2142±1287±2261±2183±2143±1286±21 C組6061±2286±2143±1389±2164±2687±2145±1289±22

五、不良反應(yīng) 見(jiàn)表5。

表5 三組常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率（%）的比較

六、費(fèi)用比較 安福隆1年費(fèi)用為76×180=13680（元），安達(dá)芬 1年費(fèi)用為 68×180=12240（元），賽若金1年費(fèi)用為78×180=14040（元）。

討論

干擾素能清除或抑制體內(nèi)的病毒，減少肝細(xì)胞損傷，抑制肝纖維化的發(fā)展[3，4]，增強(qiáng) TH1細(xì)胞功能，具有阻斷LC和HCC發(fā)生的作用[5，6]。α-1b干擾素與α-2b干擾素的藥理作用相同，都具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用，所以它們的臨床適應(yīng)證也相同。

我們的臨床試驗(yàn)表明，三組在療程結(jié)束后癥狀、體征及ALT恢復(fù)率方面，療效類(lèi)似。患者透明質(zhì)酸、III型前膠原、Ⅳ型膠原和層粘連蛋白的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組總費(fèi)用比較也無(wú)明顯的差異。但是，安達(dá)芬治療患者發(fā)熱反應(yīng)明顯，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，失眠和抑郁、消瘦、脫發(fā)、白細(xì)胞及血小板減少顯著。

應(yīng)用干擾素抗病毒治療后發(fā)生流感樣癥狀，與應(yīng)用的IFN種類(lèi)、劑量有關(guān)[6]。IFN治療后部分患者出現(xiàn)失眠、抑郁、視力障礙、定向力障礙、注意力不集中、幻聽(tīng)、幻視等精神神經(jīng)癥狀。亦有出現(xiàn)精神不振，企圖自殺及癲癇發(fā)作者[7]。此類(lèi)癥狀與劑量相關(guān)性較大，一次劑量＞1000萬(wàn)單位后即可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、昏睡、四肢痙攣和腦電圖改變[8]。各種癥狀中失眠的發(fā)生率最高，失眠、煩躁出現(xiàn)較早；焦慮、抑郁、自殺傾向及癲癇發(fā)作出現(xiàn)較晚，但常導(dǎo)致惡性后果或治療終斷。亦有報(bào)道IFN的常規(guī)劑量即可出現(xiàn)腦電圖慢波，嗜睡、意識(shí)障礙、精神錯(cuò)亂等癥狀[8]。通常認(rèn)為，IFN對(duì)骨髓造血的可逆性抑制作用及可逆性地阻斷白細(xì)胞從骨髓釋放是造成一過(guò)性外周血白細(xì)胞下降的原因。也有人認(rèn)為這種情況是人體內(nèi)白細(xì)胞分布變化的結(jié)果[9]，絕大多數(shù)并非骨髓被抑制。但本組觀察提示IFN抑制骨髓的造血功能可能與劑量有關(guān)，劑量越大，骨髓被抑制發(fā)生越早、程度越重。在抗病毒治療中，若能順利度過(guò)用藥的前3個(gè)月，則多能平穩(wěn)度過(guò)整個(gè)療程[10]。但是如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L，或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，或血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，應(yīng)果斷停用干擾素[11]。

IFN治療過(guò)程中可出現(xiàn)ALT、AST的升高。但部分患者在IFN治療過(guò)程中可發(fā)生肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷，引起ALT、AST異常升高，出現(xiàn)黃疸。此現(xiàn)象提示IFN引起了強(qiáng)烈的機(jī)體免疫應(yīng)答，致使肝細(xì)胞廣泛壞死。在A、B、C三組肝功能異常的觀察中，B組有較高的發(fā)生率，提示干擾素劑量越大，引起強(qiáng)烈的機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)生率越高，肝細(xì)胞壞死的風(fēng)險(xiǎn)增大。

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